UNIVERSIDAD TECNÓLOGICA DE
SANTIAGO
(UTESA)
Inmunología
MED-882-001
Título:
Moléculas de superficie de las células T y Vacuna
Presentado por:
Michel Cabrera
Yokasta
Hernández
Gina
Reyes
Fortune Dapheney
Rainielis Marínez
Eduardo Valerio
Nestaly Martes
Nochard Bernard
Rhuslain Charlof
Presentado a:
Dra.
Mirta Villar
Grupo:
01
19 de Noviembre del año 2013, Santiago de los Caballeros, Rep. Dom.
Moléculas de
superficie de las células
Ø Introducción
En este capítulo nos vamos a centrar en las proteínas de
superficie de los linfocitos T que están implicadas de una forma u otra
en la detección de antígenos y en la transmisión de la señal al interior de
dicha célula, haciendo especial hincapié en el receptor clonotípico
(específico).
El receptor de los linfocitos T se presenta como
heterodímeros, que pueden ser de dos tipos:
Þ El TCR-2 está compuesto por una
cadena alfa y otra beta
Þ El TCR-1 está compuesto por una
cadena gamma y otra delta
Ø
Estructura del TCR
El TCR-2
alfa y beta
Está formado
por dos cadenas polipeptídicas distintas, asociadas con cadenas
polisacárídicas.
Las dos
cadenas están unidas entre sí por puentes disulfuro, en una secuencia cercana a
la membrana.
El TCR-1
(gamma y delta)
Son
poco abundantes en la circulación, pero son los predominantes en el epitelio
intestinal.
Ø
Exclusión alélica
Existe exclusión alélica estricta para las reordenaciones de
las cadenas b. Pero para cadenas aparece que no se da una exclusión alélica: de
vez en cuando se pueden expresar simultáneamente los dos alelos de a en la
misma célula T.
Ø Rescate de reordenaciones
improductivas
Los genes de las cadenas del TCR tienen una propiedad en su
reordenación que no aparece o aparece raramente. En el caso de los genes de
cadena b hay en línea germinal dos bloques distintos D-J-C. Esto permite que se
puedan intentar varias reordenaciones sucesivas, y eleva la probabilidad de
lograr una productiva, En el caso de las cadenas a, hay que considerar la
abundancia de segmentos J en línea germinal. Ello permite que se intente una
tras otras varias reordenaciones en el mismo alelo.
Ø
Estructura de los genes reordenados del TCR
Los genes C constan de un conjunto de exones e intrones:
Þ Primer
exón determina el dominio globular de tipo Ig (Ca o Cb )
Þ Segundo
exón (H) determina el segmento conector que hay desde el domino globular hasta
la parte de membrana
Þ Tercer
exón ( Tm) determina el segmento transmembrana
Þ Cuarto
exón (ct) codifica la cola citoplásmica
Ø Unión aleatoria entre V, (D) y J
Þ
Para
cadenas a: 100 Va x 50 Ja = 5·103 combinaciones
Þ
Para
cadenas b: 25 Vb x 2 Db x 12 Jb = 6·102 combinaciones
Þ
Total
combinaciones aleatorias de a con b = 3·106 combinaciones
Ø
Unión alternativa de segmentos D
Permite que en el caso de las cadenas b y d se puedan unir
dos o más segmentos D, ocurriendo estas varios tipos de uniones adicionales:
Þ unión
directa entre V y J (sin intervención de D)
Þ unión
V+D+J (lo normal en el caso de las Ig)
Þ unión
V+D+D+J (es decir, dos segmentos D) , (en humanos) V+D+D+D+J (tres segmentos D)
Ø Flexibilidad de unión
Se produce como lo ya visto para las Ig: al producirse el
empalme entre segmentos, se puede dar un "recorte" de algunos
nucleótidos en los extremos originales, y posterior empalme aleatorio
escogiendo entre varios de los nucleótidos de cada zona terminal.
Ø Adición de N-nucleótidos y
P-nucleótidos (horquilla P)
Este mecanismo se debe a la acción de la
desoxinucleotidil-transferasa terminal (TdT). Teniendo en cuenta las
posibilidades entre segmentos que hemos visto en el apartado 10.3.5.2 los
cálculos de las nuevas combinaciones posibles de cadenas son:
Þ para V+J:5.461 =
5.5·103
Þ para V+D+J(5.461)2
= 3.3·107
Þ para
V+D+D+J(5.461)3 = 1.6·1011
Los números que resultan de combinar las posibilidades de los
diferentes mecanismos generadores de diversidad son inimaginables:
Þ Combinando el
efecto de los N-nucleótidos con el de la flexibilidad de unión, resultan 10
billones (1013) de posibilidades
Þ combinando todas las
posibilidades para a b obtenemos 1015 posibilidades distitintas de receptores
TCR2
Þ combinando todas las
posibilidades para g d resulta la inimaginable cantidad de 1018 combinaciones
de TCR1.
Ø El
complejo receptor TCR-CD3
El TCR se asocia a proteínas que constituyen el marcador de
células T conocida como CD3, implicadas en la transducción de señal al interior
del linfocito T.
El complejo TCR-CD3, formado por cuatro tipos de dimero:
Þ Heterodimero
TCR clonotípico.
Þ Tres dimeros
del CD3: la expresión adecuada del TCR, estabilizar al TCR y transducción
intracelular de la señal que supone la unión TCR-péptido-MCH.
La secuencia en la cola citoplasmática de los péptidos
de CD3 se denomina ARAM (Motivo de Activación tras Reconocimiento de Antigeno).
El complejo formado por el TCR y CD3 cumple un papel central
en la unión con el antigeno procesado.
Ø Moléculas
de membranas accesorias
La célula T madura cuenta con moléculas accesorias de
membrana .con funciones de:
Þ Adhesión a la
célula presentadora del antigeno o a la célula diana.
Þ Transducción de
señales desde el TCR al citoplasma: CD4 (MHC-II), CD8, CD2, LFA-1(CD11a/CD18),
CD45R y CD28.
Ø Interacción
TCR-Antigeno
El primer contacto entre célula T y célula presentadora o
dianas por moléculas de adhesión mutuamente interactuantes y TCR rastrea la
superficie en busca de complejos específicos,
TCR-péptido-MHC y finalmente se desligan.
Ø Moléculas de membrana accesorias
Aparte del complejo formado por el TCR y el CD3 que cumple un
papel central en la unión con el antígeno procesado, la célula T madura cuenta
con varias moléculas accesorias de membrana, con funciones de
Adhesión a la célula presentadora de antígeno o a la célula
diana, reforzando la interacción;
(varias de ellas) transducción de señales desde el TCR al citoplasma.
CD4: es una glucoproteína monomérica de unos 55 kDa, con 4
dominios extracelulares de tipo Ig (D1, D2, D3 Y D4), región transmembrana y
larga cola citoplásmica en la que existen tres serinas fosforilables. Cumple
funciones de adhesión y co-señalización: se une al dominio proximal b 2 del
MHC-II de las células presentadoras de antígeno. Su presencia suele conferir al
linfocito T papeles de célula coadyuvante (TH).
CD8: Suele ser un heterodímero a b donde las dos cadenas
están unidas por puente disulfuro. Cada cadena tiene de 30 a 38 kDa y un solo dominio extracelular de tipo Ig, una
región transmembrana y cola citoplásmica de 25 a 27 aminoácidos, varios
de ellos susceptibles de ser fosforilados. Cumple papeles de adhesión y
co-señalización al unirse al dominio a 3 de la MHC-I de las células diana. Su existencia en los linfocitos
suele caracterizar a las células T matadoras (citotóxicas, TC).
CD2: se une a LFA-3 (también conocida como CD58).
LFA-1
(=CD11a/CD18): se une a ICAM-1
CD45R: se une a CD22
CD28 (de TH) se une a la molécula B7 de la célula
presentadora de antígeno, suministrando una segunda señal que se requiere para
la activación del linfocito T coadyuvante.
Ø
Interacción tcr-antígeno
Aún sabemos poco "en directo" sobre cómo es la
interacción ternaria entre el TCR, el péptido procesado y el MHC (ello se debe
en buena parte a la falta de datos de difracción de rayos X del TCR de
membrana).
Por sí mismo, el TCR tiene una Kd hacia {péptido-MHC} de sólo 4 a 6·10-5M (frente a 10-7 a 10-11M para la interacción Ac-Ag). Ello sugiere que
aunque la interacción específica depende del TCR, el aumento de la afinidad que
realmente se observa se debe al papel de moléculas accesorias y de adhesión.
Se piensa que en principio, el primer contacto entre la
célula T y la célula presentadora o célula diana se produce por moléculas de
adhesión mutuamente interactuantes, y entonces el TCR del linfocito T puede
"rastrear" la superficie de la membrana de la célula que tiene
enfrente en busca de complejos específicos {péptido-MHC}. A su vez, cuando se
ha efectuado el contacto ternario TCR-péptido-MHC se induce un incremento
transitorio en las moléculas de adhesión (CD2, LFA-1) que permite un contacto
más estrecho y más prolongado, durante el cual la célula T ejecuta su papel
(liberar ciertas citoquinas en el caso de la TH y excretar sustancias citolíticas en el de la TC ). Finalmente, la célula T se desliga de la célula
presentadora o de la célula diana.
Modelo hipotético de interacción
TCR-péptido-MHC:
De los tres CDR de cada cadena del TCR, los dos primeros
(CDR1 y CDR2) son menos variables que el CDR3:
Recuérdese que la enorme diversidad generada por la
flexibilidad de unión, lectura en las tres fases posibles y por la adición de
N-nucleótidos afecta al CDR3.
En cambio, las CDR1 y CDR2 derivan directamente de las
secuencias V de línea germinal que cada linfocito haya elegido para la
reordenación.
En cuanto al MHC, el
sitio de unión al antígeno (que algunos llaman desetopo) reside, como vimos, en
el surco que queda entre las dos a -hélices.
El péptido (que como estudiamos, suele ser anfipático), mostraría su lado
hidrófobo (el agretopo) al surco del MHC, mientras que por su porción hidrófila
(epitopo) se uniría con el paratopo del TCR.
Maduración, activación,
diferenciación de linfocitos t
Introducción
El receptor clonotípico de las células T (TCR) presenta dos
funciones principales según la fase de desarrollo en que se encuentre la célula
dentro del linaje de los linfocitos T:
Durante la maduración de los timocitos en el timo, participa
en la selección tímica positiva y negativa.
Una vez que el linfocito T ha madurado, emigra a la
periferia, y entonces el receptor participa en el reconocimiento de antígenos,
lo que desencadena un programa de activación que lleva a la proliferación y
diferenciación de las células T en dos subclones: uno de células efectoras, y
otro de células de Refiriéndonos a los linfocitos con receptores de tipo a b,
podemos hacer un avance resumido de estos procesos de maduración y activación:
Maduración:
la enorme diversidad antigénica potencial se reduce a un 2% durante la
maduración intratímica de los timocitos: sólo llegan a madurar aquellas células
restringidas a reconocer lo no-propio en el contexto del haplotipo MHC propio
(autorrestricción y autotolerancia). Las fases finales de la maduración ocurren
por dos rutas de desarrollo diferentes que generan dos subpoblaciones:
linfocitos CD4+(restringidos por MHC-II) y linfocitos CD8+ (restringidos por
MHC-I).
Activación:
La activación de células T maduras periféricas se inicia con la interacción
entre el TCR y un péptido antigénico enclavado en la hendidura del MHC. Como ya
comentamos, la baja afinidad (10-5M) de esta interacción ternaria se ve
potenciada por la presencia de correceptores y otras moléculas de membrana, que
funcionan para fortalecer la interacción ternaria TCR-péptido-MHC, y para
transducir la señal activadora al interior de la célula T. Ello desencadena la
proliferación clonal y diferenciación en dos subpoblaciones, una de T efectoras
y otra de T de memoria.
Ø Desarrollo del timo:
El estroma tímico surge al inicio del desarrollo embrionario
a partir de capas ectodérmicas y endodérmicas procedentes del tercer bolsillo
faríngeo y de la tercera hendidura branquial. Estas dos estructuras se
invaginan, y se cierran, y las dos capas quedan superpuestas, de modo que la
ectodérmica rodea a la endodérmica, formando el llamado rudimento tímico.
Þ La capa ectodérmica
formará los tejidos epiteliales corticales del timo;
Þ La capa endodérmica
formará los tejidos epiteliales medulares.
En su corteza encontramos sólo timocitos en fases tempranas
de su maduración, junto con algunos macrófagos, dentro del estroma cortical a
base de células corticales epiteliales.
En la médula
encontramos timocitos en fases más avanzadas de maduración con células
dendríticas y macrófagos, todos inmersos en un estroma medular a base de
células epiteliales medulares.
Ø Rutas de desarrollo e n el linaje de
las celulas T
El primer marcador de superficie en aparecer en el ratón es
el Thy-1 equivalente al CD2 de humanos, se trata de un marcador que caracteriza
al linaje de T. Estas células Thy-1+ CD4 CD8 (dobles negativas) pueden
escoger dos vías alternativas:
1- Las células
hacen reordenaciones productivas de gamma y delta y expresan CD3 en su
membrana. Suponen solo menos de un 1% de los timocitos.
2- La mayoría
escoge una vía alternativa, que discurre de la siguiente manera:
Día 16°, las células reordenan genes de cadenas beta. Si la
reordenación es productiva, la cadena beta se asocia con la cadena alfa
sustitutiva generando el receptor pT alfa: beta. Este receptor induce la
proliferación celular y la coexpresión de CD4 y CD8: de esta forma
aparecen los timocitos grandes dobles positivos.
Día 17°: CD4+CD8+TCR-2+ (alfa y beta) CD3+. Se trata de los
pequeños timocitos dobles positivos. Estas células van a ser sometidas hasta la
época del nacimiento a selección positiva y negativa:
Selección positiva: sobreviven aquellas células que tengan TCR capaces de
reconocer MHC-I o MHC-II de células epiteliales del timo.
Selección negativa: de aquellas células que han pasado la selección positiva
mueren por apoptosis las que posean TCR que reconozcan péptidos propios.
Localización intratímica de las diversas fases madurativas:
Þ Los timocitos doble negativos se
localizan en la zona subcapsular de la corteza.
Þ Los pequeños timocitos dobles
positivos se localizan en la corteza.
Þ Los timocitos maduros CD4+ y
CD8+ se ubican en la médula.
Ø
Selección tímica positiva y negativa
En ambos procesos selectivos las células del estroma
tímico: células epiteliales tímicas, macrófagos y células dendríticas; todas
ellas expresan en sus membranas grandes niveles de moléculas MHC-I y/o MHC-II.
En la selección positiva se da interacción de los
timocitos con células epiteliales corticales del timo.
De los timocitos que sobreviven a la selección positiva
algunos llevan TCR de baja afinidad hacia auto-péptidos presentados por
MHC, y otros llevan TCR con alta afinidad hacia auto-péptidos presentados por
ese MHC: estos últimos sufren selección negativa, que ocurre en la zona de
transición cortico-medular y en la medula tímica, y en la que las células
dendríticas y los macrófagos interaccionan con los timocitos portadores
de TCR de alta afinidad hacia auto-péptidos o hacia MHC solo.
Así pues la autotolerancia se consigue eliminando células
T autorreactivas, y permitiendo el desarrollo de las
específicas que reconocen péptidos extraños (no propios) enclavados en el MHC
propio.
La selección positiva también regula otros dos fenómenos:
o
Regulación
de reordenaciones de cadenas alfa.
o
Regulación
de la expresión del correceptor (CD4 0 CD8) en las células maduras.
Ø Activación
de los linfocitos t coadyuvantes
La activación y expansión clonal
de TH es un acontecimiento central en la producción de las respuestas inmunes
específicas . Se trata de un proceso complejo que en los últimos años está
siendo paulatinamente desentrañado. Antes de entrar en detalles, podemos
resumirlo para tener una idea general:
Los linfocitos T vírgenes son células en reposo que se encuentran
"aparcadas" en la fase G0 del ciclo celular. La activación,
proliferación y diferenciación de estas células es un fenómeno complejo.
La activación se inicia
cuando el linfocito TH interacciona, a través de su complejo TCR-CD3, con el
antígeno peptídico -procedente de procesamiento endosómico- enclavado en el
surco de MHC-II de una célula presentadora. En esta interacción inicial, y en
la señal que se va a producir, participan, además, moléculas accesorias, como
el correceptor CD4.
Esta interacción inicial
"dispara" una compleja cascada de acontecimientos bioquímicos, en la
que son esenciales actividades quinasas y fosfatasas, y que culminan con la
activación y expresión de diversos genes, entre los que se cuentan el de la IL-2 y el de su receptor.
La secreción autocrina de IL-2 por parte de
los linfocitos TH hace que éstos salgan de la fase G0 y entren y progresen en
el ciclo celular: ello provoca la proliferación y diferenciación de la célula T
en dos subpoblaciones: una de células efector y las TH de memoria.
Pero para que ocurra esto se
requieren, además señales coestimulatorias. Si tales señales químicas no se
suministran al tiempo en que se está produciendo la interacción específica
TCR-péptido-MHC, se induce un estado de incapacidad de respuesta inmune que se
denomina anergia, que se manifiesta en tolerancia inmunológica hacia el
estímulo antigénico.
Ø
Rutas de señalización intracelular
El TCR tiene colas citoplásmicas
cortas que por sí mismas son incapaces de señalización intracelular. Una vez
que dicho TCR se une al péptido:MHC, esta señal se transduce al interior de la
célula T por medio de los dominios citoplásmicos de CD3, el correceptor CD4 y
varias moléculas accesorias (CD2, CD45). Dicha transducción de señal se realiza
por medio de una serie de proteín-quinasas y proteín-fosfatasas. Antes de pasar
a ver las rutas bioquímicas de transducción de señal, haremos una breve
descripción de algunas de estas enzimas implicadas.
Ø
Algunas enzimas de la ruta de señalizació
Proteín-quinasas
de la familia del protooncogén src
1) Proteína p56lck
Se trata de una proteín-quinasa
que se une a membrana mediante ácido mirístico engarzado a la glicocola en
posición 2 (Gly2).
Posee dos secuencias
homólogas con otras proteínas (SH2 y SH3).
La porción carboxiterminal
es la que tiene actividad de quinasa. Obsérvese la existencia de dos tirosina:
la que está en la posición 394 (denominada de regulación positiva) es la
tirosina que se fosforila al activarse el linfocito T, mientras que la que está
en posición 505 negativo está fosforilada en las células T en reposo, y se
desfosforila cuando las células se activan.
En el primer tercio se encuentra
una cisteína que será la encargada de unirse por puente disulfuro con CD4 (o en
el caso de TC, con CD8). También se asocia físicamente con las cadenas x y e
del CD3.
2) Proteína p59 fyn
Su estructura es muy parecida a la de p56lck.
También se encuentra anclada a la membrana por miristilación.
Igualmente posee una Tyr
cerca del extremo carboxi-terminal, que cuando está fosforilada hace que la
p59fyn esté inactiva, y otro sitio Tyr capaz de recibir fosfato por
autofosforilación de esta quinasa, lo cual hace que la proteína pueda
fosforilar a otras proteínas.
Contiene una Tyr capaz de
autofosforilarse, pero a diferencia de las proteínas de la familia src, carece
de Tyr de regulación negativa.
En las células T en reposo, la ZAP-70 no se encuentra asociada al complejo TCR-CD3; sin
embargo, cuando se inicia el proceso de activación celular, y una vez que las
cadenas x y e de CD3 quedan fosforiladas por otras proteín-quinasas, la ZAP-70 , por medio de sus dominios SH2 se une a estas cadenas
fosforiladas, y entonces queda activada en su capacidad de
fosforilasa.
Ø Fosfatasa
CD45 (=LCA=T200)
El CD45 es en
realidad una familia de fosfatasas específicas de tirosina, que aparecen en
todas las células del linaje hematopoyético excepto en los eritrocitos.
Existen varias isoformas, de entre 180-200
kDa, que proceden de procesamiento alternativo de un mismo tipo de ARN, y cada
una de ellas aparece en determinados tipos celulares. Por ejemplo, CD45RA
aparece en T vírgenes mientras que CD45R0 en T cebados.
Tiene un dominio extracelular, que
está glucosilado; se une a la CD 22.
Su porción citoplásmica es larga, y cuenta con
dos dominios dotados de actividad fosfatasa de tirosinas.
Parece ser que una de sus
funciones es desfosforilar la Tyr-P situada cerca del extremo carboxi-terminal de las
proteín-quinasas p56lck y p59fyn.
Ø Modelo
actual de la activación del linfocito TH
La señalización a través
del complejo TCR-CD3 requiere que se agreguen muchos complejos junto con sus
correspondientes correceptores CD4, y con CD45. Los numerosos conjuntos
TCR-CD3-CD4 interaccionan simultáneamente con muchos complejos péptido:MHC-II
de la célula presentadora de Ag (se requieren al menos unos 100 de tales
complejos). Cada TCR se une al péptido antigénico enclavado en el MHC-II de la
célula presentadora de antígeno. Al mismo tiempo, el CD4 interacciona (por su
dominio extracelular) con el dominio b 2 de la MHC-II.
Esta interacción
parece que provoca un cambio conformacional que se transmite a las colas citoplásmicas
de los polipéptidos del CD3 y del CD4. Ello induce la yuxtaposición de p56lck
con las secuencias ARAM (=ITAM) de las proteínas de CD3.
Entonces, la actividad fosfatasa de CD45
provoca la desfosforilación de la tirosina fosforilada carboxi-terminal
de p56lck y de p59fyn, lo que supone la activación de estas dos
proteín-tirosínquinasas : se autofosforilan en la otra tirosina (la de
regulación positiva).
La activación de las dos PTK citadas por
autofosforilación provoca que a su vez éstas fosforilen las cadenas del
complejo CD3, reconociendo las secuencias ARAM en x y en e . También se
fosforila la cola
A las colas fosforiladas de CD3 y CD4 se une ahora la ZAP-70 , de modo que ésta adquiere a su vez su actividad de
proteínquinasa, con lo que puede fosforilar a cadenas del CD3 y a otras
proteínas.
Entonces, la PLCg 1 hidroliza a este PIP2, generando inositol-
trifosfato (IP3) y diacilglicerol
(DAG), cada uno de
los cuales suponen el arranque de sendas rutas dentro de esta compleja cascada
activadora:
A) Ruta del
inositol-trifosfato :
El IP3 se une a un receptor
específico situado en el REr, provocando la salida al citoplasma de grandes
cantidades de Ca++, y junto con IP4 provoca también la entrada desde el
exterior celular, a través de canales de calcio de la membrana citoplásmica, de
más cantidades de este catión.
El aumento intracelular de Ca++
estimula a la enzima calmodulina, que es una serín/treonín-quinasa.
La calmodulina activada activa a
su vez a la calcineurina, que es una fosfatasa.
La calcineurina activada cataliza
la desfosforilación del factor NF-AT citoplásmico fosforilado.
Una vez desfosforilado, el NF-AT
emigra al núcleo, donde se junta con el factor nuclear AP1, formando entrambos
un factor de activación transcripcional de varios genes, entre ellos el que
codifica la citoquina IL-2.
Aparte de esta secuencia de
acontecimientos, los altos niveles citosólicos de Ca++ pueden estimular
igualmente a la proteín-quinasa C y la quinasa MAP-II.
B) Ruta del diacilglicerol (DAG)
1. El diacilglicerol estimula, junto con el Ca++, a
la proteín-quinasa C (PKC)
2. al activarse, PKC emigra a la cara interna de la
membrana citoplasmática
Ø
La señal coestimulatoria
Además de las señales suministradas a partir del
contacto entre el complejo TCR-CD3 con el péptido-MHC, la activación del
linfocito Th requiere una señal adicional, denominada coestimulatoria, que
puede consistir en algunas de las siguientes:
Þ
La citoquina IL-1
Þ
La citoquina IL-6, de la APC
Þ
La señal más potente es la que supone el
contacto entre la molécula B7 de la célula presentadora y la CD 828 o la CTLA-4 del linfocito Th.
Ø Activación
génica
Resumiendo la idea central emanada de lo anterior podemos
decir que tras la interacción del linfocito Th con el péptido enclavado en el
surco de MHC-II de una célula presentadora de antígeno, se pone en marcha unas
rutas que conducen a la activación de una serie de genes.
Ø
Linfocitos
T efectores
Unas
48 horas después de su activación, la célula T se convierte en un blasto
y comienza a proliferar en el ganglio linfático, diferenciándose al cabo de 5-7
días en una subpoblacion de células efectoras especializadas y otra de T
memoria.
Las celulas
T efectoras pueden ser de tres tipos funcionales:
Þ
Tc:
son las T matadoras
Þ
Th1:
son las T inflamatorias
Þ
Th2:
T colaboradoras o coadyuvantes
Þ
Las
T efectoras pueden ser de tres tipos, todas comparten una serie de importantes
caracteres que la distinguen de las T vírgenes:
Þ
No
necesitan señal coestimulatoria
Þ
Tienen
más sensibilidad a la activación
Þ
En
los humanos, la mitad de las T efectoras pierden la L-selectiva (receptor de alojamiento).
Þ
Expresan
otra molécula, la VLA-4 que permite que el T efector se una al endotelio
vascular cercano al sitio de la infección.
Þ
Todas
las funciones efectoras de las T armadas dependen de que interaccionen
adecuadamente con una célula propia, que llamaremos célula objetivo.
Ø Vacunas
La disciplina de la inmunología tiene sus raíces en las
primeras pruebas de vacunación que efectuaron Edward Jenner y Louis Pasteur.
Desde esos esfuerzos iniciales, se han desarrollado vacunas
para muchas enfermedades que antes eran los grandes azotes del género humano. La
incidencia de enfermedades como difteria, sarampión, parotiditis, tos ferina,
rubeola, poliomielitis y tétanos ha disminuido de manera impresionante al
volverse más frecuente la vacunación contra esos padecimientos.
Algunas vacunas potenciales producen efectos adversos
inaceptables y algunas más pueden incluso empeorar los trastornos que tal
vez deberían prevenir. Las vacunas de virus vivos representan una amenaza
especial para quienes experimentan inmunodeficiencia primaria o adquirida.
El desarrollo de una vacuna se inicia con investigación
básica.
La identificación de las diferencias en los epitopos
reconocidos por las células T y B ha permitido a los inmunólogos empezar a
diseñar vacunas candidatas para maximizar la activación de ambas ramas del
sistema inmunológico.
Ø Inmunizaciones activa y pasiva
Se puede lograr inmunidad contra los microorganismos
infecciosos mediante inmunización activa o pasiva. Los agentes empleados para
inducir inmunidad pasiva son anticuerpos de seres humanos o animales, en tanto
que la inmunización activa se logra al inocular agentes microbianos que inducen
inmunidad, pero no causan enfermedad, o componentes antigénicos de esos
microorganismos.
Ø La inmunización activa confiere
protección prolongada
La finalidad de la inmunización pasiva es la protección
transitoria o el alivio de un trastorno existente; la de la activa es conferir
inmunidad protectora y memoria inmunológica. La inmunización activa con
diversos tipos de vacuna ha desempeñado una función de primera importancia en
la reducción de las defunciones por enfermedades infecciosas, de manera
especial entre niños.
La vacunación de los niños se inicia cerca de los dos meses
de edad. El programa incluye las siguientes vacunas:
Þ
Vacuna
de la hepatitis B
Þ
Vacuna
combinada de difteria, tos ferina y tétanos
Þ
Vacuna
inactivada contra la poliomielitis
Þ
Vacuna
combinada de sarampión, parotiditis y rubeola
Þ
Vacuna
de Haemophilus influenzae
Þ
Vacuna
de varicela zoster
Þ
Vacuna
neumocócica conjugada
Las recomendaciones para la vacunación de los adultos
dependen del grupo de riesgo. Se administran a menudo las vacunas de
meningitis, neumonía e influenza a los miembros de los grupos que habitan en
sitios cerrados y los sujetos que tienen atenuada la inmunidad.
Ø Diseño de las vacunas para la
inmunización activa
El desarrollo de una reacción inmunitaria no significa que se
consigue un estado de inmunidad protectora. Lo que es a menudo de importancia
crítica es la rama del sistema inmunológico que se activa y por este motivo los
elaboradores de las vacunas deben reconocer las diferencias notorias entre la
activación de las ramas humoral y mediada por células. Un segundo factor es el
desarrollo de memoria inmunológica.
La función de las células de memoria en la inmunidad depende
del periodo de incubación del agente patógeno. En el caso del virus de la influenza,
que tiene un periodo de incubación muy breve de uno o dos días.
La protección eficaz contra la influenza depende, por ese
motivo, de conservar concentraciones elevadas de anticuerpo
neutralizante mediante inmunizaciones repetidas, quienes están en el más alto
riesgo inmunizan cada año.
Vacunas con microorganismos enteros
Muchas de las vacunas comunes que se emplean en la actualidad
consisten en células bacterianas o partículas virales inactivadas (muertas) o
vivas pero atenuadas (avirulentas).
Los virus y las bacterias atenuados producen inmunidad
sin enfermedad.
En algunos casos es posible atenuar los microorganismos de
modo que pierdan su capacidad para causar afección de consideración
(patogenicidad), pero retengan su capacidad para crecer de manera transitoria
dentro de un huésped inoculado.
Muchas veces la atenuación se logra si se hace crecer la
bacteria o el virus patógenos durante periodos prolongados bajo
condiciones anormales de cultivo.
Las vacunas atenuadas tienen ventajas y desventajas. Por su
capacidad para el crecimiento transitorio, los microorganismos de estas vacunas
ofrecen exposición prolongada de los epitopos individuales de los
microorganismos atenuados al sistema inmunitario, lo que tiene como
consecuencia aumento de la inmunogenicidad y producción de células de
memoria.
Las vacunas atenuadas pueden relacionarse también con
complicaciones semejantes a las observadas durante la enfermedad natural.
Ø Los microorganismos se inactivan
mediante tratamiento con calor o productos químicos.
Otro criterio frecuente para la elaboración de vacunas es la
inactivación del agente patógeno mediante calor o sustancias químicas, de tal
modo que no sea capaz de multiplicarse en el huésped. Es de importancia
conservar la estructura de los epitopos sobre los antígenos de
superficie durante la inactivación.
Las vacunas atenuadas suelen requerir sólo una dosis para
inducir inmunidad duradera. Por otra parte las vacunas de microorganismos
muertos requieren a menudo refuerzos repetidos para conservar el estado de
inmunidad del huésped. Por consiguiente, estas vacunas inducen una reacción de
anticuerpos de predominio humoral y tienen menos eficacia que las de
microorganismos atenuados para inducir inmunidad mediada por células y
desencadenar una reacción secretoria de IgA.
Ø Macromoléculas purificadas como
vacunas
Algunos de los riesgos que acompañan a las vacunas de
microorganismos enteros atenuados o muertos pueden evitarse si se emplean
vacunas constituidas por macromoléculas purificadas específicas que se derivan
de agentes patógenos. Se utilizan en la actualidad tres formas generales
de estas vacunas:
Exotoxinas
inactivadas
Polisacáridos
capsulares
Antígenos
microbianos recombinantes
Ø
Se emplean como vacunas cápsulas
polisacáridas bacterianas
La virulencia
de algunas bacterias patógenas depende sobre todo de las propiedades
antifagocíticas de su cápsula polisacárida hidrófila.
Cubrir la capsula con anticuerpos, complemento o ambas cosas
incrementa de manera notable la capacidad de los macrófagos y los neutrófilos
para fagocitar a estos microorganismos patógenos.
Una limitación de las vacunas polisacáridas es la incapacidad
para activar las células Th.
Una manera de hacer participar a las células Th en la reacción
a un antígeno polisacárido consiste en conjugarlo con alguna clase de proteína
portadora.
Ø Los toxoides se elaboran a partir de
toxinas bacterianas
Algunas bacterias patógenas, como las causantes de difteria y
tétanos, producen exotoxinas. Estas originan muchos de los síntomas de
enfermedad que son resultado de la infección. Las vacunas de difteria y
tétanos, por ejemplo, se pueden elaborar mediante purificación de la exotoxina
bacteriana y, a continuación, inactivación de ésta con formaldehido para formar
un toxoide.
La vacunación con el toxoide induce la formación de
anticuerpos antitoxoide, que son también capaces de fijarse a la toxina y
neutralizar sus efectos.
Las proteínas de los agentes patógenos se producen por
técnicas recombinantes
El gen que codifica cualquier proteína inmunógena se
puede clonar y expresar en células bacterianas, de levaduras o mamífero
mediante tecnología recombínate del DNA.
Ø Vacunas recombinantes con vectores
Se pueden introducir genes que codifican antígenos mayores de
agentes patógenos en particular virulentos en virus o bacterias
atenuados.
El microorganismo atenuado funciona como vector, se
multiplica en el huésped y expresa el producto génico del agente patógeno.
De forma amplia se ha empleado como vector el virus de la
vaccinia, que es el microorganismo atenuado que constituye la vacuna contra la
viruela.
Otras vacunas con vectores atenuados podrían ser más
seguras que la de virus de la vaccinia.
La inmunidad eficaz contra diversas enfermedades, entre
ellas el cólera y la gonorrea, depende del aumento de la producción de
IgA secretoria en las superficies de las mucosas. El
desencadenamiento de inmunidad sobre la superficie de la mucosa podría
ofrecer excelente protección en la puerta de entrada que usa el agente
patógeno.
Ø Vacunas de DNA
En una medida de vacunación desarrollada en la actualidad se
inyecta DNA plásmido codificador de proteínas antigénicas de modo directo
en le músculo estriado del receptor. Las células musculares captan el DNA y
expresan en antígeno proteínico codificado, lo que precipita una reacción de
inmunidad humoral y otra mediada por células.
El DNA parece integrarse en el DNA cromosómico o
conservarse durante periodos prolongados en una forma de episoma.
Las vacunas de DNA ofrecen ventajas sobre muchas de las
existentes. Los aspectos prácticos de las vacunas de DNA son también muy
promisorios. Las pruebas efectuadas con vacunas de DNA en modelos animales han
demostrado que son capaces de conferir inmunidad protectora contra diversos
agentes patógenos, entre ellos el virus de la influenza.
Ø Vacunas de subunidades multivalentes
Una de las limitaciones de las vacunas de péptidos sintéticos
y de las proteínas recombinantes es que tienden a ser deficientes desde
el punto de vista inmunógeno; en consecuencia, muestran una tendencia a
precipitar una reacción de anticuerpos humoral, pero es menos probable
que induzcan una mediada por células.
Un criterio consiste en preparar complejos de matriz sólida,
anticuerpo y antígeno mediante fijación de anticuerpos monoclonales a matrices
sólidas en partículas y, a continuación, saturar el anticuerpo con el antígeno
deseado. Después se emplean los complejos resultantes como vacunas. Se ha
demostrado que estos complejos multivalentes provocan reacciones humorales y
celulares intensas.
Su naturaleza en partículas contribuye a la inmunogenicidad
que poseen al facilitar la fagocitosis por las células del huésped.
Otro medio para producir una vacuna multivalente consiste en
emplear detergente para incorporar los antígenos proteínicos en micelas de
proteínas, vesículas lipídicas (liposomas) o complejos inmunoestimulantes.
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