UNIVERSIDAD TECNÓLOGICA DE
SANTIAGO
(UTESA)
Inmunología
MED-882-001
Título:
Introducción
al sistema inmune, células del sistema inmune, regulación y tolerancia,
parálisis inmunológica y citoquinas.
Presentado por:
Michel Cabrera
Yokasta
Hernández
Gina
Reyes
Fortune Dapheney
Rainielis Marínez
Eduardo Valerio
Nestaly Martes
Nochard Bernard
Rhuslain Charlof
Presentado a:
Dra.
Mirta Villar
Grupo:
01
14 de Octubre
del año 2013, Santiago de los Caballeros, Rep. Dom.
Introducción al sistema inmune
Introducción
al sistema inmunitario
Ø Una aproximación a los conceptos de la
inmunológica
Inmunidad: conjunto de
mecanismos de defensa de los animales frente a agentes extraños.
Se adquiere al nacer y va madurando y
consolidándose durante los primeros años de vida.
Inmunología:
ciencia
biológica que estudia todos los mecanismos fisiológicos de defensa de la
integridad biológica del organismo.
Respuesta
inmune:
actuación integrada de un gran número de mecanismos heterogéneos de defensas
contra sustancias y agentes extraños.
Por lo que a las sustancias extrañas se
les denomina como antígeno y son
ellos los que desencadenan en el organismo una serie de eventos celulares que
provocan la producción de los mecanismos de defensas.
Ø Desarrollo histórico de la inmunológica
La inmunología es una ciencia autónoma y
madura, pero sus orígenes han estado ligados a la microbiología. Su objetivo
consiste en el estudio de las respuestas de defensa que han desarrollado los
animales frente a la invasión por microorganismo o partículas extraños.
Aunque su interés se ha dirigido
especialmente sobre aquellos mecanismo
altamente evolucionados e integrados, dotados de especificidad y de memoria,
frente a agentes reconocidos por el cuerpo como propios, así como de su
neutralización y degradación.
La inmunología presenta un prolongado
periodo pre-científico de observaciones y aproximaciones meramente empíricos.
La resistencia a ulteriores ataques de
una enfermedad infecciosa fue recogida en escrituras antiguas por el
historiador griego tucidides (464-404 a .c.) narra que una
epidemia durante la guerra del Peloponeso, los enfermos eran atendidos solo por
aquellos que sobrevivían a la enfermedad, en la seguridad de que estos no
volvían a ser contagiado.
El primer descubrimiento a la inmunización con criterios racionales
fue realizado por el medico inglés Edward jenner (1749-1823) tras de que las
vaqueras que habían adquirido la viruela vacunal por la grave y deformante
viruela humana.
En mayo de 1796 inoculo a un niño fluido
procedente de las pústulas vacúnales de
sarad nelmes, semanas después el niño fue inyectado con pus de una pústula de
un enfermo de viruela, comprobando que no quedaba afectado por la enfermedad.
Este publico sus resultados,
pronosticando que la aplicación de su método podría llegar a erradicar la
viruela.
El primer abordaje plenamente científico
de problemas inmunológicos se debió, a Louis Pasteur. Este observo en 1880 que
la inoculación de gallinas de cultivos viejos, poco virulentos, las protegían
de contraerla enfermedad cuando posteriormente
eran inyectadas con cultivos normales virulentos. De esta forma se
obtuvo la primera vacuna a base de microorganismos atenuados.
Pero el 2 de junio de 1881, cuando ante
un gentío expectante se pudo comprobar la muerte del grupo control de ovejas y
vacas no inoculadas frente a la supervivencia de los animales vacunados.
Realizo la primaria vacunación
antirrábica en humanos el 6 de julio de 1885, sobre el niño Joseph meister, que
había sido mordido gravemente por un perro rabioso. A este caso siguieron otros
muchos, lo que valió a Pasteur, reconocimiento universal y supuso el apoyo
definitivo a su método de inmunización.
Estos logros llevaron a la creación del
INSTITUTO PASTEUR.
El ruso llya llich mechnikov ya integrado
en el instituto Pasteur propuso la idea de que los fagocitos constituyo el
núcleo de la teoría de la inmunidad celular, de modo que los fagocitos se
consideraba como la base principal del sistema de defensa inmune del organismo.
La escuela alemana de koch hacia hincapié en la
importancia de los mecanismos humorales (teoría de la inmunidad humoral). Emil von behring y shibasaburo kitasato,
observaron que el cuerpo produce ‘’antitoxinas’’ que neutralizan las toxinas de
forma especifica y evidenciaron que el suero que contiene antitoxinas es capaz
de proteger a animales a una dosis letal de la toxina.
Ehrlich produce una obra científica, en la que va ahondando
en la comprensión de la inmunidad
humoral. En 1900 da a luz su ‘’teoría de las cadenas laterales’’, en la que
formula una explicación de la formación y especificidad de los anticuerpos,
estableciendo una base química para la interacción de estos con los antígenos.
R.kraus visualiza por
primera vez, en 1897, una reacción antígeno-anticuerpo, al observar el enturbamiento de un filtrado bacteriano al mezclarlo con un suero inmune
especifico (antisuero). se creyó que el
suero posee distintas actividades inmunes humorales , ej: antitoxina (neutralización
de toxinas), precipitina (precipitación de toxinas), aglutinina (aglutinación
de bacterias) y bacteriolisima (lisis de
bacterias). Todas esas actividades
se debían a un único tipo de entidad, que fue bautizado como anticuerpo.
En 1898 jules bordet descubre la
‘’alexina’’. Después desarrollo, en
1901, el primer sistema diagnostico para la detección de anticuerpos, basado en
la fijación del complemento. en los años 50 se reconoce que los linfocitos son
las células responsables de los dos componentes, humoral y celular, de la
inmunidad.
El área de inmunopatología inicio con la
descripción de anafilaxia producido por introducción en un animal de un suero
de una especie distinta (portier y richet, 1902; arthus, 1903). En 1905 pirquet
sugiere que la enfermedad del suero (fenómeno de hipersensibilidad) tiene relación con la producción de anticuerpos
contra el suero inyectado, introduciendo el término alergia para referirse a la
reactividad inmunológica alterada.
La inmunoquimica, con los trabajos de Karl landsteiner, su
primera contribución de importancia había sido la descripción mediante
reacciones de aglutinación, del sistema de antígenos naturales (ABC0) de los
eritrocitos humanos (1991-1902), completada
(en colaboración con von durgen y
hirzfeld), con las subdivisiones del
grupo A Y el estudio de su transmisión hereditaria.
Landsteiner
estudio sistemáticamente las características de inmunogenicidad y especifidad
de reacción de antígenos con anticuerpos, valiéndose de la modificación química de antígenos, denominado haptenos a aquellos grupos que por si
mismos no desencadenan formación de anticuerpos, pero si lo hacen tras ser
conjugados a proteínas portadoras.
Otras
de las grandes controversias de los primeros tiempos de la inmunología se
referían al tipo de mecanismos
postulados para explicar la especifidad en la reacción antígeno-anticuerpo. Se
propusieron dos tipos teorías: la selectiva y la instructiva. La primera
formulación de tipo instructivo se debió a paúl ehrlich (teoría de las cadenas
laterales): suponía que las células inmunes expresan en su superficie gran
variedad e cadenas laterales preformadas;
la unión de un agente patógeno determinado con una cadena lateral
adecuada seria análoga a la complementariedad entre una llave y su cerradura. Esta teoría supone
que la selectividad de la cadena lateral está determinada previamente a la
exposición al antígeno, que solo actúa seleccionando la producción y liberación
de la cadena adecuada.
El
antígeno juega un papel un papel central a la hora de determinar la
especificidad del anticuerpo correspondiente, se sugería que el antígeno
serviría como un molde alrededor del cual se plegaria la molécula del
anticuerpo, que de esta forma adquiriría su especificidad.
La
teoría de la selección clonal por el australiano macfarlane burnet esta
argumentada que cada linfocito B,
previamente al contacto con el antígeno, sintetiza un único tipo de anticuerpo,
especifico para cada antígeno determinante antigénico, de modo que la unión del
antígeno causa proliferación clonal del linfocito B, con la consecuente síntesis
incrementada de anticuerpos específicos. Entre los hitos recientes de que hay
que citar la técnica de producción de anticuerpos monoclonales a partir de
hibridomas, desarrollada por cesar milstein y georges kohler en 1975, y que
presenta una enorme gama de aplicaciones en biomedicina, o el desentrañamiento
de los fenómenos de reorganización genética responsables de la expresión de los
genes fr inmunoglobulinas, por susumi tonegawa.
Visión general del sistema inmune
El sistema inmunitario costa de varias líneas
de defensa principales, las cuales son:
· Inmunidad innata (natural o inespecífica): es una línea de
defensa que permite controlar a mayor parte de los agentes patógenos.
· Inmunidad adquirida (adaptativa o específica): suministra una
respuesta específica frente a cada agente infeccioso.
Posee memoria
inmunológica específica, que tiende a evitar que el agente infeccioso provoque
enfermedad de una segunda infección. Pero incluso antes de que actué la
inmunidad inespecífica, el organismo posee una serie de barreras naturales que
lo protegen de la infección de los agentes patógenos.
Ø Barreras anatómicas (superficies corporales): la
piel y membrana mucosa
La
parte extrema de la epidermis esta compuesta de varias capas de células
muertas, recubierta de la proteína queratina, resiste al agua. Dicha capa se
renueva cada 15-30 días. La dermis subyacente contiene tejido conectivo con
vasos sanguíneos, glándulas sebáceas y sudoríparas, y folículos pilosos. La
piel es una auténtica barrera infranqueable para la mayor parte de los
organismos. El papel de barrera de la piel se pone de manifiesto por contraste,
por ejemplo al comprobar lo fácilmente que se produce infecciones a partir de
quemaduras. Pero como contrapartida, en un organismo sano, las heridas se cierran
rápidamente por coágulos. Alguno patógenos pueden obviar la barrera de la piel
debido a que son inoculados por artrópodos vectores (ácaros, mosquitos,
chinches, etc.).
Algunos microorganismos
han desarrollado estructuras para invadir el cuerpo del hospedador a partir de
las mucosas. Por ejemplo, el virus de la gripe posee una molécula que le
capacita para unirse firmemente a las células de la membrana mucosa y así
escapar el efecto de las células ciliadas.
Ø
Función del ph
Por ejemplo en el
estomago, el ph bajo (alrededor de ph 2) impide que lo atraviese que lo
atraviese la mayoría de microorganismos, excepto algunos patógenos, por
ejemplo: salmonella, vibrio cholerae, etc.
Ph ligeramente acido de
la piel y de la vagina.
Ø
Función de la
temperatura
Muchas especies no son susceptibles a ciertos
microorganismos sencillamente porque su temperatura corporal inhibe el
crecimiento de éstos. Así, los pollos presentan inmunidad innata al ántrax
debido a que su temperatura es demasiado alta para que el patógeno pueda
crecer.
Ø
Sustancia
antimicrobianas del organismo
· La limosina: aparecen en muchas
secreciones (nasofaringe, lágrimas, sudor, sangre, pulmones, tracto
genitourinario).
· Beta-lisina: producidas por las
plaquetas.
· Espermita: en el semen.
Ø Secuestro de hierro
Que hace que el
Fe libre en el organismo sea muy escaso. El Fe esta ¨secuestrado¨ formado
complejo con moléculas como hemoglobina, inmunoglobulina, etc. En la sangre, el
Fe está unido a la transferían. Mecanismos para obtener Fe a partir de algunas
de estas proteínas:
se trata de un
tipo de moléculas llamadas sideróforos, que
pueden captar Fe a partir captar de la transferria. Como ejemplo, la enterobactina de miembros de la familia
enterobacteriáceas.
Ø
Protección de la
microbiota normal
La microbiota normal del organismo evita
la colonización del hospedador por microorganismos exógenos, por esta razón es
que no se debe de limpiar exageradamente la piel y la vagina. Por otro lado, un
abuso de antibióticos puede causar daño a la microflora intestinal.
En
la piel existen dos tipos principales de hábitat:
· Piel propiamente dicha: es un medio
relavitamente hostil ya que es seca y salada. Aquí se pueden colonizar algunas
bacterias como: micrococcus, staphylococcus epidermidis, S. aureus.
· Las glándulas: sudoríparas y sebáceas.
Estas se desarrollan en la adolescencia y producen acné.
· La Boca posee una población
heterogénea de bacterias como: Streptococcus: S. salivaris (en la lengua), S.
mitis (en los carrillos) y S. mutans (en los dientes). Este último es el
responsable de las caries y de la placa dental.
· En el intestino
grueso existe una abundante población de flora microbiana. Funciona como si
fuera un quimiostato.
Ø Sistema inmunitario (propiamente dicho)
· Sistema de inmunidad innata, natural o inespecífica
Cuando el microorganismo logra atravesar
en la piel y en los epitelios, de inmediato se ponen en marcha el sistema
inmune y los elementos son:
Células:
Þ Fagocitos: se originan en la
medula ósea; junto a los macrófagos y los monocitos destruyen los agentes
infecciosos que logran atravesar las superficies epiteliales.
Þ Células asesinas naturales (células NK): son
leucocitos que se activan por interferones en respuestas a virus y estos,
reconocen y lisan células enfermas, infectadas por virus o malignizadas
(cancerosas).
Factores
solubles:
Þ Proteínas de la fase aguda: aumentan su
concentración rápidamente al menos unas 100 veces ante una infección de ellas.
Þ Sistema del complemento: se trata de
un conjunto de proteínas que interactúan entre si. En el sistema de inmunidad
innata el sistema se activa por la llamada ruta alternativa.
Estas
traen consigo algunas consecuencias:
·
Lisis directa del microorganismo
·
Quimiotaxis sobre fagocitos
·
Recubrimiento del microorganismo con una de las
proteínas del complemento (la C 3b)
·
La activación del complemento controla también
la reacción de inflamación aguda.
Ø Funcionamiento del sistema de inmunidad natural
· Endocitosis: es la ingestión de
material soluble (macromolécula) del fluido extracelular por invaginación de
vesículas endocíticas. Esta puede ocurrir de dos maneras:
A) Pinocitosis: la internalización de
las macromoléculas ocurre por invaginaron inespecífica de la membrana
plasmática.
B) Endocitosis mediada por receptor: las moléculas
son selectivamente internalizadas debido a su unión a un receptor específico de
la membrana.
En cualquiera de estos dos casos, tras la
internalización, las vesícula endocíticas se fusionan entre si y después con
los endosomas. El endosoma se fusiona
con el lisosoma primario para dar el lisosoma secundario. Los lisosomas
primarios derivan del aparato de Golgi y transportan grandes cantidades de
enzimas hidrolíticas. Dentro de los lisosomas secundarios, las macromoléculas
ingeridas son digeridas hasta productos hidrolizados que al final son eliminados
de la célula.
· Fagocitosis: es la unión del
microorganismo a la superficie de una célula fagocítica especializada (PMN,
macrófago) por algún mecanismo inespecífico de tipo primitivo. La función de
los gránulos de los fagocitos originan la destrucción del microbio en unos
pocos minutos. La expansión de la membrana en la fagocitosis requiere la
participación de los microfilamentos, cosa que no ocurre en la
pinocitosis-endocitosis.
La destrucción de
microorganismo en los lisosomas secundarios de los fagocitos se produce por dos
tipos de mecanismos:
· Mecanismo dependiente del oxígeno: se activa una
ruta metabólica que consume grandes cantidades de oxígeno y produce radicales
tóxicos antimicrobianos.
· Mecanismo dependiente de oxígeno nítrico (No).
· Mecanismo independiente de oxígeno: liberación de
enzimas hidrolíticas que ejecutan bactericidas o bacteriostáticos.
El paso inicial de la fagocitosis implica
que el fagocito debe ser capaz de unirse al microorganismo y activar la
membrana para poder englobarlo. Para ello, cuenta una ayuda evolutiva que
complemente por la vía alternativa.
Ø Activación del complemento por la ruta
alternativa
El complemento es un conjunto de 20
proteínas del plasma, que interactúan entre sí y con otros elementos de los
sistemas inmunitarios innato y adquirido, para mediar una serie de importantes
respuestas inmunológicas. Este se activa mediante dos rutas:
· La ruta clásica, perteneciente al
sistema de inmunidad específica y depende de interacciones antígeno-anticuerpo.
· La ruta alternativa, que corresponde al
sistema natural. Esta consta de dos fases:
Þ Iniciación
por el complemento C3. Estabilizando la
C 3 convertasa para producir grandes cantidades de C3b.
Þ Ensamblaje
del complemento de ataque a la membrana (CAM). En este proceso se liberan
algunos componentes solubles del complemento de gran importancia como el C3a y
el C5a.
Ø Funciones biológicas del complemento activado
por la ruta alternativa:
· Opsonización: facilitando la unión de
los fagocitos al agente extraño, para su fagocitosis.
· Estimulan la tasa respiratoria de los PMN
neutrófilos, esto son anafilotoxinas que estimulan la desgranulación de
los mastocitos y de los PMN basófilos, liberando algunas sustancias como la
histamina (vasodilatador y aumenta la permeabilidad de los capilares
sanguíneos), heparina (anticoagulante) y factores quimiotácticos (atraen a PMN
neutrófilos y eosinófilos).
Estas anafilotoxinas inducen a que los mastocitos sinteticen prostaglandinas
(PG) y leucotrienos (LT), los cuales: intervienen en el mecanismo fisiológico
del dolor, favorecen la quimiotaxis de los PMN y la vasodilatación.
Ø Reacción de inflamación aguda
La inflamación es una reacción ante la
entrada de un microorganismo a un tejido, con síntomas de dolor (debido a PG y
LT), enrojecimiento, hinchazón y sensación de calor, con un edema debido a la
acumulación de líquido rico en leucocitos.
Los péptidos C3a y C5a, junto con los factores
quimitácticos segregados por los mastocitos atraen hacia el tejido afectado a
los PMN que están circulando por la sangre, atraviesan los capolares ayudados
por el efecto de vasodilatación la histamina.
Los PMN neutrófilos recosen (por medio de
unos receptores específicos) a los microorganismos ¨opsonizados¨ (recubiertos)
por C3b, los fagocitan, y en el fagolisosoma formado descargar su ¨ artillería
química¨.
Una vez ocurrida la respuesta de
inflamación aguda, y eliminando el microorganismo por los fagocitos, tienen
lugar la reparación del tejido dañado y la regeración con tejido nuevo. La
reparación comienzo con el crecimiento de vasos capilares.
Otros
mecanismos de inmunidad inespecífica, son:
A) Mecanismo humorales:
Proteínas
de fase aguda: estas proteínas incrementan su concentración
espectacularmente cuando se produce una infección. Una de las más importantes
es la proteína C-reactiva (CRP), que se produce en el hígado ante daño de
tejidos. Se une al llamado polisacárido C de la pared celular. Esta unión
activa a su vez al complejo, lo que facilita su eliminación.
Interferones:
los
interferones modulan, además la función de las células NK.
B) Mecanismo celulares: dependen de células que
destruyen desde fuera (no por fagocitosis):
Células
NK (asesinas naturales): son linfocitos grandes, distintos de los B y T
que veremos más adelante, y que diferencian de estos poseen gránulos
citoplásmicos.
Una
perforina: proteína
que se ensambla en la superficie de la célula enferma y origina un canal
parecido al de CAM, provocando la lisis.
Ø El sistema de inmunidad adaptativa o especifica
Algunos microorganismos no desencadenan
activación del complemento por la ruta alternativa y no pueden ser lisados
porque no llegan a quedar opsonizados por la proteína C3b. la evolución ha
desarrollado en los vertebrados, y principalmente en los mamíferos, una barrera
defensiva adicional, aun mas sofisticada, consiste en un tipo de moléculas que
funcionan como ¨adaptadores flexibles¨, este tipo de adaptadores son los anticuerpos.
En
cada tipo de anticuerpo existen 3 regiones:
· Una que reconoce
específicamente a cada invasor dos con funciones biológicas: unión al
complemento activándolo por la ruta clásica:
· Unión a
fagocitos.
En la inmunidad específica se dan dos tipos de
respuesta:
· Inmunidad especifica humoral
· Inmunidad especifica celular. A continuación
se expone un breve resumen de amabas repuestas.
Los anticuerpos son los mediadores de la
inmunidad específica humoral.
La
unión entre el antigeno (Ag) y el anticuerpo específico (Ac) provoca:
Ø La activación del complemento por la ruta
clásica, que puede conducir, al igual que en la ruta alternativa.
Ø Opsonizacion (recubrimiento) de los
fagocitos con complejos Ag-Ac, lo cual facilita la fagocitosis.
Ø Neutralización directa de ciertas toxinas y
virus por la simple unión Ag-Ac.
Los AC están producidos por las células
plasmáticas, diferenciadas a partir de los linfocitos B.
Los Ag son moléculas del microorganismo o
partícula extraña que evocan y reaccionan a los ac. Son los Ag los que
seleccionan el Ac específico que les hará frente.
Tras tu primer contracto con el Ag
especifico, cada linfocito B se multiplica y diferencia hasta dar un clon de
células plasmáticas, que fabrican y excretan grandes cantidades de Ac
específico para el que estaba programado el linfocito original.
La respuesta de formación de Ac provocada
tras el primer contacto de cada Ag con el linfocito B se llama Respuesta
primaria, En la respuesta secundaria la formación de Ac es más rápida y más
intensa. Ello se debe a que apartir del linfocito primario tuvo el primer
contacto, se genero un paralelo otro clon de células B de memoria: cuando el Ag
entre por segunda vez, hay en el cuerpo m<s células preparadas que las que
encontró en la primera estos linfocitos cebados de memoria necesitan menos
división celulares antes de poder diferenciarse a su vez en células plasmáticas
productoras Ac.
La
memoria inmunológica es específica para
cada antígeno. Su base es que cada anticuerpo reconoce un solo antígeno (aún
más: como veremos, reconocen porciones concretas de cada antígeno,
denominadas epitopos).
Cómo
puede el organismo reconocer tan específicamente moléculas
"extrañas", a las que ataca, y discriminarlas respecto de sus propias
moléculas, a las que respeta? En 1960 Burnett y Fenner propusieron un hipótesis
que se demostraría básicamente correcta años más tarde: El cuerpo desarrolla
ontogenética mente un sistema para distinguir
lo propio y evitar reaccionar contra él. Cuando el sistema linfoide se
está desarrollando (desde la fase fetal a la perinatal) van llegando a él
componentes circulantes de las moléculas de las distintas partes del cuerpo;
así, el sistema inmune
"aprende" a reconocer a estos componentes, y se provoca
una incapacidad permanente para reaccionar contra ellos (se
"suprimen" o inactivan los clones de linfocitos que reconocen
"lo propio").
·
La inmunidad celular es
la otra rama de la inmunidad específica
Þ
La inmunidad humoral,
por sí misma, sería de poca utilidad frente a patógenos intracelulares, bien sea los estrictos (virus) o
facultativos (como los Mycobacterium o muchos protozoos, como
las Leishmania). Para ello ha evolucionado un sistema de inmunidad
celular, que está mediatizado por
linfocitos T, parecidos citológicamente a los B, pero que se diferencian en el timo.
Þ
Los linfocitos T
reconocen al Ag extraño siempre que esté situado sobre la superficie de células del propio organismo hospedador.
Pero no pueden reconocer al Ag por sí solo, sino que éste ha de estar en combinación con una molécula marcadora de
la superficie celular, que le "dice" al linfocito que está en
contacto con una célula "enferma".
Þ
El receptor de los linfocitos
T (TCR) es diferente a los Ac, aunque ambos comparten algunos rasgos
estructurales
Þ
Las moléculas marcadoras
de superficie pertenecen al llamado sistema principal de histocompatibilidad (MHC, de "Major
Histocompatibility Complex").
Þ
Los linfocitos T, al
igual que los B, se seleccionan y se activan combinándose con el antígeno
(aunque necesitan junto a él moléculas MHC), lo que provoca su expansión clonal
· Funcionalmente, existen
dos tipos de linfocitos T:
linfocitos
T citototóxicos o matadores (TC);
linfocitos
T colaboradores o coadyuvantes ("helper") (TH);
Los
linfocitos T citotóxicos son
los principales efectores de la inmunidad específica celular: destruyen células
del propio organismo infectadas por virus. En el cuerpo existe multitud de
clones distintos de TC, cada uno de los cuales posee en su
superficie receptores distintos de
los Ac, aunque con porciones parecidas a las de los Ac.
Cada
clon de TC está programado
para fabricar un solo tipo de receptor, y reconoce la combinación de un
determinado Ag junto con una molécula MHC de clase I, situados
sobre la superficie de la célula diana enferma.
Los
linfocitos T colaboradores no
tienen actividad matadora, sino que ocupan un papel central en el sistema
inmune, activando a otras células: macrófagos, linfocitos TC y
B.
Se
unen a una combinación de {Ag + MHC de clase II} presente en la superficie de macrófagos que
tengan en su interior algún parásito que ha logrado sobrevivir
intracelularmente. Al unirse al macrófago de esta manera, se induce en el TH la
producción de IFN-gamma y de linfocinas,
que activan las funciones del macrófago, provocando la muerte
intracelular del parásito. Ejemplo de conexión entre el sistema de inmunidad
natural y el adquirido. (El sistema de inmunidad adquirida, que es muy específico,
y que supone un logro evolutivo "reciente" -apareció en los
vertebrados- aprovecha lo que ya sabía hacer el más primitivo sistema de
inmunidad natural, mejorándolo y confiriéndole especificidad de modo indirecto;
esto es un buen ejemplo de que la evolución no suele desechar logros antiguos,
sino que los reutiliza y modifica para integrarlos en sistemas cada vez más
complejos y perfectos).
Los
linfocitos TH juegan un papel importante en la activación y
expansión clonal de los linfocitos B para producir anticuerpos, y de los
linfocitos T citotóxicos.
La inmunidad innata y la adquirida no se dan
independientes una de la otra, sino que interactúan estrechamente entre sí en
toda respuesta inmune. Los macrófagos y otras células del sistema innato de
inmunidad intervienen en la activación de la respuesta inmune específica
(adquirida); por otro lado, varios factores solubles del sistema de inmunidad
adquirida (citoquinas, componentes del complemento) potencian la actividad de
las células fagocíticas del sistema innato.
Ø
Principales características de las respuestas inmunes especificas:
· Especificidad hacia antigeno distintos. Veremos oportunamente la
especificidad es hacia porciones concretas del antigeno o partículas extrañas,
denominados epitopos o determinantes antigénicos. Es anterior al contacto con
el antigeno, y se produce durante las primeras fases de vida del individuo, que
se originan clones diferentes de linfocitos T y B.
· Diversidad: el repertorio de linfocitos en cada individuo es gigantesco,
y se deriva de variaciones en los sitios de unión para el antígeno. El origen
reside en un complejo conjunto de mecanismos genéticos.
· Memoria inmunológica, el organismo guarda recuerdo de cada agente o
partícula extraña tras su primer contacto con él. La memoria inmunológica se
aprovecha para las técnicas de vacunación activa, que tan importantes son en la
profilaxis de enfermedades infecciosas.
· Autolimitación: existen varias patologías por hipersensibilidad, en las
que se produce una reacción excesiva del sistema inmune, que se puede ser
lesiva para el hospedador.
· Discriminación entre lo propio y lo bajo: durante las primeras fases
ontogénicas del individuo el sistema inmune específico. Esto supone que los
trasplantes de tejidos procedentes de donadores genéticos distintos sean
rechazados. Los fallos en este sistema de discriminación entre lo propio y lo
ajeno puede desembocar en enfermedades por autoinmunidad (ataque a componentes
propios).
Regulación y tolerancia
Ø Introducción
La respuesta
inmune especifica, tanto humoral como celular, esta regulada tanto en su
naturaleza como en su intensidad y duración por una serie de factores:
· Por el antigeno
(incluyendo su naturaleza, su dosis y la vía de administración)
· Por anticuerpos
· Por
inmunocomplejos
· Por la naturaleza
de la célula presentadora
· Por citoquinas
· Por factores
genéticos del hospedador
· Por redes
idiotípicas
· Por regulación
neuroendocrina
Ø Regulación
por el antigeno
· Según la naturaleza del antigeno
Þ Las bacterias
extracelulares, los productos bacterianos, y en general los anfígenos solubles
suelen introducir principalmente una respuesta humoral.
Þ Los patógenos
intracelulares provocan sobre todo respuesta celular. Si los parásitos no
logran ser eliminados, pueden aparecer patologías.
Cuando el antigeno es
eliminado, las células T y B vuelven a reposo, por lo que el sistema inmune va
a disminuyendo la intensidad de su respuesta.
· Según la dosis
Þ Las dosis
óptimas inmu7nogenica dependen de cada antigeno, pero en general dosis muy
altas inhiben la respuesta inmune. Las dosis muy altas de antigeno
polisacáridos pueden provocar tolerancia en las células B.
Þ En algunos
casos, la concentración alta de antigeno origina delección clonal de células
específicas para dicho antigeno.
· Según la vía de administración:
· La
administración subcutánea o intradérmica suele ser inmunogénica.
· Grandes
cantidades de antígeno por vía oral, venosa o aerosol pueden provocar
tolerancia inmunológica o una desviación de respuesta.
Competencia
entre antígenos
La presencia de un antígeno determinado
en una mezcla de antígenos puede provocar una gran disminución de la respuesta
inmune a esos otros antígenos.
Ø
Regulación por anticuerpos
Þ
Supresión por IgG
Se trata de una retrorregulación negativa basada en
supresión mediada por los anticuerpos de clase IgG. El efecto puede explicarse
por:
·
Al aumentar la concentración de anticuerpos, se
elimina más antígenos.
·
Al haber mayor concentración de anticuerpos
libres, compiten con los receptores (mIg) de los linfocitos B para unirse al
antígeno; esto origina que cada vez haya menos células B que se activan y
expanden (y las que lo hacen son de mayor afinidad, algo análogo a la
maduración de afinidad).
·
La IgG se uniría
por su porción Fc al receptor Fcy RII de la superficie de las células B vírgenes,
y por uno de sus brazos Fab al antígeno, que
a su vez estaría engarzando a un amIg de esa célula B. este
entrecruzamiento del antígeno provocaría una inhibición del linfocito B, pero
no el de memoria.
El llamado pecado antigénico original, es la tendencia a
producir, durante la respuesta secundaria anticuerpos de la especificidad que
fue predominante en la respuesta primaria.
La explicación es que los anticuerpos con la primera
especificidad impiden en la respuesta secundaria la activación de linfocitos B
vírgenes de nuevas especificidades.
Ø Mejora de la respuesta inmune por IgM
Experimentalmente se ha visto que cuando
se administra simultáneamente un antigeno y anticuerpos monoclonales IgM frente
a dicho antigeno, se mejora la respuesta inmune.
Las posibles
explicaciones son:
· Desarrollo de
una respuesta anti-idiotípica a la
IgM monoclonal, que amplifica la respuesta.
· Unión de
complejo inmunes Ag-IgM monoclonal a los
receptores para Fc de ciertas células presentadoras, que de esta forma mejoran
su capacidad de engullir, procesar y presentar el antígeno.
Ø Regulación por inmunocomplejos
El antígeno que forma parte del
inmuncomlejo puede quedar entrecruzado por un brazo Fab de la mIg del linfocito
B y por un brazo Fab de un AC distinto que forma parte del inmunocomplejo, y
que está unido a la célula B por el engarce de su posición Fc a un receptor
para Fc.
Ø Papel de las células presentadoras en la
regulación
Una célula presentadora profesional suele
generar las dos señales (incluida la coestimulatoria) para activar al linfocito
al que presenta el péptido procesado.
Pero si la célula presentadora no es
profesional, y carece del tipo de molécula que genera la señal coestimulatoria
(B7 e ICAM-1), se induce tolerancia.
La capacidad de respuesta inmune depende del fondo genético de cada
individuo. Mediante experimentos genéticos se ha determinado la existencia de
genes (llamados en general Ir) que condicionan o modulan la
respuesta inmune. Algunos de ellos están ligados al complejo MHC, mientras que
otros residen fuera de esa zona.
Recordaremos que el polimorfismo de secuencias MHC que
cada individuo hereda de sus padres tiene una profunda influencia sobre la
capacidad de unirse a péptidos, y como consecuencia, sobre la activación de los
linfocitos T. Existen varios ejemplos en los que se ha podido correlacionar un
determinado haplotipo con la susceptibilidad o resistencia a ciertos patógenos
o a ciertas enfermedades autoinmunes.
El que determinados haplotipos condicionen una mayor
sensibilidad a determinado agente puede explicarse por dos tipos de mecanismos:
Þ
Durante la selección intratímica determinado clon de linfocitos puede quedar deleccionado por su
capacidad de reconocer auto-péptidos en el surco de MHC; luego, en la vida
adulta, ciertos péptidos del patógeno resultan ser parecidos a los
autopéptidos, por lo que no podrán ser presentados ni servir para activar los
linfocitos T (huecos en el repertorio).
Þ
Unión más o menos buena
de ciertos péptidos derivados del patógeno en el surco del juego particular de
moléculas MHC del individuo.
Se han descubierto unos 10 genes que controlan la
capacidad de respuesta global del organismo a antígenos complejos. Algunos
afectan a la capacidad del macrófago para procesar antígeno y a su actividad
microbicida. Otros afectan a la tasa de proliferación de células B.
Evidentemente, la ausencia de cualquier gen
determinante de alguna función esencial en el sistema inmune puede condicionar
fenotipos patológicos: por ejemplo; los mutantes incapaces de fabricar la
proteína C3 del complemento muestran gran susceptibilidad a infecciones
bacterianas y a enfermedades por complejos inmunes.
Ø Redes idiotípicas
La idea de las redes
idiotípicas, y su posible implicación en la regulación del sistema inmune se
debe a Niels Jerne .
Como sabemos, durante el
desarrollo del sistema inmune se establece la tolerancia a los auto-antigenos,
esencialmente porque se eliminan los clones de linfocitos autoreactivos.
Consideremos las
inmunoglobulinas como auto-antígenos .en las primeras fases de vida, se induce
la tolerancia hacia las porciones constantes (Fc) porque globalmente existen
en grandes concentracine, pero no se
inc.=duce tolerancia frente a los idiotipos, por que cada uno de ellos está
presente en muy pequeñas cantidades: esta es la razón por la que las inmunoglobulinas son inmunogenicas
en el mismo individuo. Consideremos un antígeno que entra a un individuo, y
fijemos en uno de los péptidos que resultan de su procesamiento .frente a dicho péptido el
sistema inmune monta una respuesta humoral a base de anticuerpos.
El dicho (Ac#1)
provocara a su vez a su vez la
producción de otros anticuerpos (Ac#2), que reconocen los idiotipos del
primero; a estos se le denomina anticuerpos anti-idiotipicas.
Ya se están ensayando varias aplicaciones
clínicas de estos hallazgos, principalmente el diseño de vacunas más
seguras a base de anti-idiotipos que
sean la imagen interna de determinado antígeno. Esto puede ser interesante
sobre todo cuando se desconoce el antígeno
exógeno real o cuando este es carbohidrato o glucoproteina, y por lo
tanto no se puede recurrir a la
clonación de genes.
Ejemplos de vacunas basadas en anti-idiotipos que se han usado con éxito
experimente en animales de laboratorio:
· Vacunas frente a
virus.
· Vacunas frente a
bacterias.
· Vacunas frente a
parásitos.
Se han hecho intentos de
vacunas anti-idiotipicas frente al VIH, a base de anti-ID hacia anticuerpos
anti-CD4. Aunque el anti-ID es capaz de
neutralizar al virus tanto in vitro como in vivo, la incertidumbre sobre su
capacidad de provocar respuestas celulares ha hecho que no se empleen clínicamente.
Ø Supresión por células T
Cuando se administra a un animal grandes
dosis de un antígeno, se vuelve incapaz
de responder a ese antígeno (se dice que se hace tolerante). En los años 70 se
demostró que tal estado de tolerancia se podía transferir de un animal a otro
singénico simplemente por transfusión de linfocitos T, lo que llevo a postular
la existencia de una población de células supresoras especializadas,
denominadas linfocitos Ts.
¿Cual es la explicación de esta supresión
por células T?
- La supresión puede
deberse, en algunos casos, a linfocitos T clásicos.
- Existen indicios
(al menos en ratas) de que las células CD4+ de tipo TH2 realmente son
capaces de regular el sistema inmune.
- Recientemente se ha
visto un tipo se supresión mediatizada por linfocitos Tc de fenotipo CD4+
(restringidos por MHC II), que pueden matar selectivamente células
presentadoras de antígenos, como linfocitos B.
Ø Propiedades de la inducción de tolerancia
·
La tolerancia es un estado Adquirido (“aprendido”), no innato
·
Se induce mas fácilmente en linfocitos inmaduros
·
Se induce cuando no hay señal coestimuladora,
·
Requiere que
el antigeno persista para que dicho estado permanezca.
1) La tolerancia es un estado aprendido o
adquirido.
·
Muchos antes de los experimentos sobre la
tolerancia, Paul Ehrlich postulo que el sistema inmune debía tener un mecanismo
para evitar la formación de anticuerpos frente al propio individuo.
·
En 1945 Owen describió un “experimento de la
naturaleza”
·
En 1951 Peter Medawar demostró que este tipo de
gamelos también podían aceptar los injertos de piel.
·
Burnet y fenner propusieron que el momento del
primer encuentro entre el sistema inmune y el antigeno era clave a la hora de
determinar la capacidad del sistema inmune de reconocer el antigeno como
no-propio.
·
A Burnet y a Medawar les fue concedido el premio
Nobel en el 1960 por esto descubrimientos.
2) La tolerancia se induce mejor en linfocitos
inmaduros
Lederberg (1959), “El factor clave en
determinar la capacidad o no de respuesta estriba en el grado de madurez de los
linfocitos, y no en la fase de desarrollo del individuo. Lo que ocurre en la
fase neonatal y fetal es que el individuo es susceptible a la tolerancia porque
la mayor parte de sus linfocitos son aun inmaduros.
3) La distinción entre
inmunidad y tolerancia depende de que el linfocito reciba o no una señal
coestimulatoria
Brestcher y Cohn (1970). Los injertos
pancreáticos eran aceptados cuando se eliminaban del hospedador células
presentadoras que son las que suministran la segunda señal (coestimulatoria).
4.) El mantenimiento de
la tolerancia depende de la persistencia del antígeno
La
persistencia del Ag tiene un papel importante, cuando la concentración de este
cae por debajo de cierto umbral, se recupera la capacidad de respuesta. Esto se
debe a que se originan nuevos linfocitos a partir de sus precursores en los
órganos linfoides primarios.
Ø Factores que afectan a la tolerancia
experimental
Los principales factores que afectan a la
tolerancia experimental inducida son el estado del antígeno, su dosis, vías de
entrada y el estado de los linfocitos.
1) Vía de entrada: las rutas de entrada que
mejor inducen tolerancias son las de administración oral e intravenosa.
2) Estado del antígeno: los antígenos
solubles inducen mejor la tolerancia que
los particulados. Al parecer se debe a que cuando los engullidos por las
células presentadoras, esta no se activan, por lo que no expresan moléculas
coestimuladoras como la B 7.
Este hecho se
está intentando aprovechar a la hora de diseñar vacunas contra alergias o
enfermedades autoinmune, administrando formas solubles de los alérgenos o auto
antígeno.
3) Dosis
del antígeno: Dosis muy altas o muy bajas del antígeno pueden inducir
estado de tolerancia, a lo que se denomina como zonas de tolerancias a dosis
bajas o altas.
4) susceptibilidad de
las células T y B
Existe una susceptibilidad
intrínseca diferente para la tolerancia en los linfocitos T y B:
· Las
células T se vuelven tolerantes pronto y se mantienen así durante más tiempo que las células B.
· Sin
embargo, como la mayoría de las células B requieren in vivo la ayuda de las
células T, la respuesta humoral y su correspondiente tolerancia tendría una
cinética determinada por el estado de capacidad de respuesta de los linfocitos
T.
Ø Los estudios sobre mecanismos de tolerancia han
experimentado un impulso con la tecnología transgénica.
Con
las técnicas de ingeniería genética es posible ‘’diseñar’’ ratones de
laboratorio que portan genes previamente clonados bajo el control de promotores
adecuados (ratones transgénicos). Esto permite estudiar de modo directo la
autotolerancia, ya que el gen introducido se expresa en fases tempranas del
desarrollo, y por lo tanto podemos comprobar el efecto de que el sistema inmune
entre en contacto temprano con determinadas moléculas.
Desde el punto de vista
de cómo se logra el estado funcional de tolerancia, se pueden distinguir varios
tipos de mecanismos:
· Deleccion clonal: eliminación física de
las células (auto)-reactivas en algún momento de su proceso de maduración.
· Aborto clonal: bloqueo de la
maduración/diferenciación de la célula madura.
· Anergia clonal: clones de linfocitos T
o B autorreactivos potencialmente funcionales, pero que no llegan a activarse
porque el auto-antígeno está en muy pequeña cantidad o está secuestrado en
órganos inmunológicamente privilegiados.
· Desde el punto
de vista de donde se produce la inducción de tolerancia, se puede distinguir
entre tolerancia central y tolerancia periférica.
· Tolerancia central: la que ocurre en los
órganos linfoides primarios con los linfocitos inmaduros. Este proceso debe de
estar ocurriendo continuamente, ya que lo está la producción de linfocitos T y
B.
· Algunos
linfocitos T y B inmunocompetente contengan receptores para antígenos propios
que no fueron presentados durante su
educación (maduración). Se habla entonces de tolerancia periférica.
1) Tolerancia central en linfocitos T
Los autoantígenos secretados por diversos
órganos y tejidos llegan al timo, donde son internalizados y presentados por
macrófagos y células detríticas a los timocitos dobles positivos. Es aquí cuando se produce la selección negativa, en
la que los clones autorreactivos so eliminados (delección clonal).
2) Tolerancia periférica (postímica) de linfocitos
T
Algunas
células T potencialmente autoagresivas logran escapar de la selección negativa del timo, por lo que
el sistema inmune posee mecanismos para evitar su acción. Que son:
· Delección
periférica de linfocitos Tc autorreactivos en órganos inmunoprivilegiados
(globo ocular, ovario, testículos).
· Anergia
clonal, por ausencia de la señal coestimuladora
(cuando la APC
carece de moléculas B7).
3) Tolerancia central de linfocitos B
Existe evidencia de que existe tolerancia
central por delección clonal de linfocitos B inmaduros durante su maduración en
la medula ósea. Las células B inmaduras, una vez que contactan con el
autoantígeno en la superficie de células propias, detienen su desarrollo y
mueren por apoptosis al cabo de 1-3 días, normalmente antes de salir de la
medula. Por otro lado, los linfocitos B inmaduros que unen antígeno propio soluble
quedan anérgicos, al bajar el nivel de mIgM y aumentar el de mIgD.
4) Tolerancia periférica de linfocitos B
Son varios mecanismos
que se han estudiado:
· Delección
clonal de linfocitos B inmaduros en periférica (por apoptosis) al reconocer
moléculas de membranas propias.
· Anergia
clonal, cuando los receptores del linfocito B tienen un alto grado de
ocupación: cuando hay altas concentraciones de un antígeno soluble monomérico,
se inducen en las células B un cambio importante: baja notablemente en número
de IgM de membrana, lo que condiciona que sean incapaces de interaccionar
adecuadamente con los linfocitos Th, induciéndose un estado de energía.
Parálisis
inmunológicas
La parálisis inmunológica
ante dosis elevada del antigeno, fue demostrada por primera vez en 1942, por
FELTON describió que era posible inducir la pérdida específica, de reactividad
a polisacáridos neumococciocos en ratones (parálisis de felton).
La parálisis inmunológica
es específica y se a demostrado que no se forman anticuerpos durante la misma.
Esta clase de tolerancia se puede intuir con la administración de antígenos
dotados de parecidas, pero no idénticas, especificad sobre todo cundo difieren
solo en grupos haptenicos.
La unión parabiotica de
animales genéticamente, distintos suelen poner punto y final, aun estado toxico
en uno o en ambos, miembros de la unión.
En todo caso, si la
disparidad genéticamente los dos, no es
grande, es posible que se de la tolerancia. Este tipo de tolerancia es muy
similar a la parálisis producida por la parálisis de FELTON dependiendo de la
persistencia de anfígenos específicos, así la inyección repetidas por parálisis
incompleta, o incluso de facciones subcelulares, a ratones a llegado al
desarrollo de adaptación negativa especifica, aun en la vida adulta,
la inducción de esta
forma de adaptación negativa resulta fácil cuando la barra de histo
compatibilidad es relativamente leve pero cuando las diferencias de
histocompatibilidad son grandes la adaptación se vuelve mas difícil.
Citoquinas
Introducción
Las citoquinas (o citocinas) son un grupo
de proteínas de bajo peso molecular que actúan mediado interacciones complejas
entre células de linfoides, células inflamatorias y células hematopoyéticas.
Sus
funciones son muy variadas, pero se pueden clasificar en unas pocas categorías:
· Diferenciación y
maduración de células del sistema inmunitario.
· Comunicación
entre células del sistema inmunitario;
· En algunos
casos, ejercen funciones efectoras directas.
Muchas de las primeras citoquinas se
descubrieron como señalizadoras entre leucocitos, por lo que se denominaron
interleuqinas; otras eran secretadas por monocitos/macrófagos, por lo que se le
llamaron monoquinas.
Las quimioquinas (o quimiocinas) son un
tipo de citoquinas de pequeño tamaño, con papeles en la respuesta inflamatoria
y la quimiotaxis de fagotitos.
Ø Proporciones generales de las
citoquinas
Las citoquinas son
un grupo de proteínas secretadas de bajo
peso molecular, producidas durante respuestas inmunes natural y especifica.
Estas se unen a receptores específicos de la membrana para ejercer su función,
luego inician una cascada de transducción intracelular, de modo que esas
células dianas producen una determinada respuesta biológica.
· Las
citoquinas son producidas por múltiples tipos celulares. En el sistema inmune
natural, los macrófagos son las células más productoras de citoquinas, mientras
que en el sistema inmune específico son las células T colaboradoras.
· La producción de
las citoquinas suele ser breve, ya que solo se limita al lapso del tiempo en que
dura el estímulo.
Cualidades
de las citoquinas:
1)
Pleiotropía (múltiples efectos al actuar sobre
diferentes células).
2) Redundancia (varias citoquinas pueden ejercer
el miso efecto).
3) Sinergismo (dos
o más citoquinas producen un efecto que se potencia mutuamente).
Las citoquinas ejercen su acción al unirse a receptores específicos para
cada citoquina en la superficie de la célula en la que ejerce su efecto.
Las citoquinas
se clasifican en:
1) Tipo autόcrino
2) Tipo parácrino
3) Tipo endocrino
Las citoquinas
controlan el sistema inmune de varias maneras, que podamos agrupar de la
siguiente manera:
1) Regulando
(activando o inhibiendo) la activación, proliferación y diferenciación de
varios tipos de células.
2) Regulando la
secreción de anticuerpos y otras citoquinas.
Ø
Estructura
y Función de las Citoquina
Las citoquina son proteínas o
glicoproteínas de menos de 30 da .muchas de ellas pertenecen a la llamada
familia de las hematopoyétinas, y tiene estructuras terciarias parecidas: una
configuración a base de un conjunto de cuatro hélices alfa, con pocas
estructuras en lámina beta.
Generalmente actúan como
mensajeros intercelulares que suelen intervenir en la maduración y
amplificación de la respuesta inmune, provocando
múltiples actividades biológicas una vez
que se unen a los receptores específicos de las células diana adecuadas.
Dentro de las células más importante que son productoras de
citoquina son los linfocitos T y los macrófagos, son importante para que se produzca la
respuesta inmune sus citoquina una vez
que activan las células T y B por el contacto con las correspondiente células
presentadoras de antígenos.
Principales
tipos de respuesta mediatizados por la acción
de las citoquina:
1. activación de
los mecanismos de inmunidad natural
2. activación y
proliferación de células hasta su diferenciación a células plasmáticas
secretoras de anticuerpos
3. intervención en
la respuesta celular
4. intervención en
la reacción de inflamación, tanto aguda como crónica
5. control de los
procesos hematopoyéticos de la medula ósea
6. inducción de la
curación de las heridas
· Regulación muy fina de los receptores de cada
citoquina:
los receptores celulares indispensables
para que una citoquina ejerza su papel solo se expresan en tipos celulares
concretos una vez que estos han interaccionado con el antígeno.
· Requerimientos de contactos estrechos célula a
célula:
la citoquina solo alcanza concentraciones adecuadas para actuar en el estrecho
espacio que queda entre dos células interactúantes.
· Corta vida media de las citoquina en sangre y
fluidos,
lo que asegura en un estrecho margen de
tiempo, solo van a actuar en las
cercanía de la zona donde se produjeron.
Ø Receptores de citoquinas
Estructura y función de las
citoquinas
Hay diversos tipos de
receptores de membrana para citoquinas, pero se pueden agrupar en cinco
familias:
· Familia
de receptores de citoquinas de la súper familia de la inmunoglobulina, que
poseen varios dominios extracelulares de tipo Ig.
· Familia de clase I de receptores de citoquinas
· Familia
de clase II de receptores de citoquinas
· Familia
de receptores de TNF alfa, TNF beta, CD40
· Familia
de receptores de quimio quinas
La mayor parte de los
receptores de citoquinas del sistema inmune pertenece a la familia de clase I.
Todos sus miembros tienen en común poseer una proteína anclada a membrana, con
un dominio extracelular en el que hay al menos un motivo característico llamado
CCCC y el llamado motivo WSXWS.
La mayor parte de los receptores de clase I poseen dos proteínas de
membrana:
· Cadena
alfa que es la subunidad especifica de la citoquina, sin capacidad de enviar
señales al citoplasma.
· Cadena
beta, una subunidad transductor de señal, que a menudo no es especifica de
citoquina, sino que es compartida por receptores de otras citoquinas.
La
subunidad transductor de señal se necesita para formar el receptor de alta
afinidad, y para transducir la señal al interior.
Ø Transducción de señal
Se han producido importantes avances en el aclaramiento de la
ruta que va conduce desde la unión de la citoquina hasta la activación de la
trascripción de los genes, en los que sus productos son responsables de los
efectos de dichas citoquinas. A continuación se muestra un modelo que se puede
aplicar a varios receptores de las clases I y II:
· La citoquina
provoca la dimerización de las dos subunidades (cadenas α y β).
· Algunas
proteín-quinasas se unen a la cola agrupadas de las subunidades del receptor,
activando así esas quinasas.
· Las JAk
(quinasas Jano) se autofosforilan
· Las JAK a su
vez fosforilan algunas tiroxinas de la cola del receptor.
· Otras
proteínas llamadas STAT (transductores de señal y activadores de transcripción)
se unen a las tirosinas fosforiladas en el receptor quedando cerca de las JAK.
· Luego, las JAK
forforilan las STAT.
· Las STAT al
estar fosforiladas pierden su afinidad por la cola del receptor y forman
dímeros entre sí.
· Estos dímeros
fosforilados emigran al núcleo de la célula, para actuar como activadores de la
transcripción de ciertos genes.
Ø
Antagonistas de
citoquinas
La
actividad de biológica de las citoquinas está regulada fisiológicamente por dos
tipos de antagonistas:
·
Los que provocan el bloqueo del receptor al
unirse a este.
·
Los que inhiben la acción de la citoquina al
unirse a esta.
Como ejemplo de bloqueador de receptor, está el antagonista del receptor de IL-1
(IL-1Ra), desempeña un papel en la regulación de la intensidad de la respuesta inflamatoria.
Los inhibidores de citoquinas suelen ser versiones
solubles de los respectivos receptores: la rotura enzimática de la porción
extracelular libera un fragmento soluble que retiene su capacidad de unirse a
la citoquina.
El mejor caracterizado es el sIL-2R ( versión de la interleurina 2), que se libera durante la activación crónica
de los linfocitos T. este sIL-2R, impidiendo su interacción con el autentico
receptor de membrana, con lo que esto supone un control sobre el exceso de
activación de los linfocitos T. este inhibidor se usa de hecho en clínica como
un marcador de la existencia de activación crónica (ej.: SIDA, enfermedades
autoinmune).
Algunos virus han evolucionado (como parte de sus
mecanismos de evasión del sistema defensivo del hospedador) para producir
proteínas que se unen e inactivan a las citoquinas.
Ø Consecuencias biológicas de las secreciones de
citoquinas por parte de los linfocitos Th1 y th2
El distinto
espectro de citoquinas por las dos subpoblaciones de linfocitos th determina
distintos efectos biológicos y como cada subpoblación controla a la otra.
Las
células th1 producen IL-2, IFN y TNF-B destinados a responder a parásitos
intracelulares (virus, algunas bacterias y protozoo.
Las células Th2 producen IL-4, IL-5, IL- 10 e IL-13. Actúan
como colaboradores en la activación de las células B, y son más apropiados para
responder a bacterias extracelulares a
helmintos. También están implicadas en reacciones alérgicas.
La respuesta inmune depende en buena medida de los
niveles relativos de células th1 y th2,
en una respuesta a patógenos intracelulares existe un aumento de citoquinas de
th1 mientras que en respuestas alérgicas y ante helmintos es superior el nivel
de las de th2.
Un punto importante de esta existencia de una
regulación cruzada entre th1 y th2.
La predominancia de una u otra de las dos
subpoblaciones de linfocitos th depende a su vez del microambiente de
citoquinas en que ocurriera la activación y maduración inicial a partir de
linfocitos en reposo.
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