Grupo
III
Presentado
por:
Carminia
Balbuena P. 2-10-0891
Roseli
Leonardo Molina 1-11-6412
José
Ramón Carela 1-10-2406
Rayniela
Polanco 1-11-0864
Mompremier
Herntz 1-11-2107
Jahnna
Beatriz Sánchez 1-11-1730
Rosanna
María Brito 1-11-1263
Ernesto
Jiménez 1-11-2526
Nathalie
Barthelemy 1-10-1556
Mario
Jeune 1-11-1911
Profesor(a):
Dra.
Mirtha Villar
Materia:
Inmunología
Grupo:
001
Tema:
Introducción
al sistema inmune, Células del sistema inmune, Citoquinas, Regulación y
tolerancia, Parálisis inmunológica.
INTRODUCCIÓN AL SISTEMA INMUNITARIO.
Aproximación los conceptos de la inmunología
Los animales
superiores son atacados por microrganismos y partículas extrañas. Pero poseen
sistemas defensivos frente a tales patógenos; dichos mecanismos tienden distinguir lo propio de lo extraño.
Inmunidad: Conjunto de mecanismos de
defensas de los animales frente gentes extraños.
Inmunología: Ciencia biológica
que estudia todos los mecanismos fisiológicos de defensa de integridad
biológica del organismo.
Respuesta inmune:
Actuación integrada de un gran número de mecanismos heterogéneos de defensas contra
sustancias y agentes
Desarrollo histórico de la inmunidad.
La inmunología es una
ciencia autónoma, sus orígenes han estado ligados a microbiología, su objeto
consiste en el estudio de las respuestas de defensas que han desarrollado los
animales frente a la invasión por microrganismos o partículas extrañas.
Presenta un prolongado periodo pre-científico,
de observaciones y aproximaciones empíricas, la resistencia fue recogida en
escritos de la antigüedad. Tucidides (464-404) a.c, narró de un epidemia
acaecida durante la guerra de
Peloponeso, los enfermos eran atendidos solo por aquellos que habían
sobrevivido la enfermedad, en la
seguridad de que estos no volverían a
ser contagios.
En primer acercamiento a la
inmunización con criterios racionales fue realizado por el medico inglés Edward
Jenner (1749-1823) fue el primero en recalcar la importancia de realizar
estudios clínicos de seguimiento de los pacientes inmunizados. El primer bordaje plenamente científico de
problemas inmunológicos lo estudio,
Louis Pasteur. Estudiando la bacteria responsable del cólera viral. Dio
el término vacuna. También abordo la inmunización artificial, hablo de cultivos
de bacillos anthracis, etc.
Finales del siglo XIX
existían dos teorías opuestas sobre fundamentos bilógicos de las respuestas
inmunes. Ilya Ilich Mechnilov, estableció a partir de 1883 su “Teoría de los fagocitos, informo que habían
fenómenos de eliminación de gentes patógenos por medio de “células devoradoras”
Fagocitos. La escuela alemana de Koch hizo hincapié en “teoría de la inmunidad humoral”
Emil von Behring y Shibasaburo
Kitasato, observaron que el cuerpo produce "antitoxinas" que tendían a
neutralizar las toxinas de forma específica. Ehrlich produce una impresionante obra científica,
en la que va abundando en la comprensión de la inmunidad humoral. En 1900 muestra su
"Teoría de las cadenas
laterales", en la que formula una explicación de la formación y
especificidad de los anticuerpos, estableciendo una base química para la
interacción de éstos con los antígenos. Por su lado, R. Kraus visualiza por
primera vez, en 1897, una reacción antígeno-anticuerpo, al observar el
enturbiamiento de un filtrado bacteriano al mezclarlo con un suero inmune
específico (antisuero).
En los años 50 se
reconoce que los linfocitos son
las células responsables de los dos componentes, humoral y celular, de la
inmunidad.
a proteínas portadoras.
1.2 VISIÓN GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIO
El sistema inmunitario consta de varias
"líneas de defensa" principales: Inmunidad innata línea de defensa
que permite controlar a mayor parte de los agentes patógenos. Inmunidad
adquirida suministra una respuesta específica frente a cada agente infeccioso.
Posee memoria inmunológica
específica una serie de barreras
naturales una protección
biológica por medio de la microflora
Barreras anatomías y físicas
1. Las barreras anatómicas (superficies corporales)
La parte externa de la epidermis está compuesta
de varias capas de células muertas, recubiertas de las proteínas queratina,
resistentes al agua. Dicha capa se renueva cada 15-30dias- la dermis
subyacentes contiene tejido conectivo con vasos sanguíneos, glándulas sebáceas
y sudoríparas y folículos pilosos.
2. Función de PH
Estomago pH bajo, en la piel y la vagina ligeramente acido.
3. Función de la temperatura
Muchas especies no son
susceptibles a ciertos microorganismos sencillamente porque su temperatura corporal
inhibe el crecimiento de estos.
4. Sustancias antimicrobianas del organismo.
·
La
lisozina
·
Beta-lisina
·
Espermina
5. Secuestro de hierro
En la sangre el Fe está
unido a la trasnferina. Sin embargo algunos patógenos han evolucionado
mecanismos para obtener Fe a partir de algunas de estas proteínas; se trata de
un tipo de moléculas llamadas sideroforos, que pueden captar hierro Fe a partir
de la trasnferina.
v Protección
de la microbiota normal
La microbiota normal del organismo evita la
colonización del hospedador por microorganismos exógenos.
En la piel existen dos tipos principales de
"hábitat":
·
la superficie de la piel
·
Las glándulas; sudoríparas y sebáceas
La boca posee
una población heterogénea de bacterias.
·
son importantes los
representantes orales del género Estreptococos
salivaris , S.mitis y S. mutans
El intestino grueso posee
una abundantísima flora microbiana, con una concentración del orden de 1010 bacterias/ml.
v Sistema
inmunitario (propiamente dicho)
Sistema de inmunidad innata,
natural o inespecífica
Si el
microorganismo o partícula extraños logran atravesar la piel y los epitelios,
se pone en marcha el sistema de inmunidad natural.
1.
Células:
ü Fagocitos
·
En la sangre los PMN
neutrófilos y los monocitos.
·
En los tejidos: los macrófagos, que se
diferencian a partir de los monocitos.
ü Células asesinas naturales (células NK):
·
son leucocitos que se activan
por interferones inducidos en respuesta a virus.
2.
Factores solubles:
ü Proteínas de fase aguda
·
aumentan su concentración
rápidamente unas 100 veces ante una infección
ü Sistema del complemento
·
se trata de un conjunto de
unas 20 proteínas del suero que interaccionan entre sí
3.
Funcionamiento del
sistema de inmunidad natural
ü Endocitosis
La endocitosis es la ingestión de material soluble
del fluido extracelular por medio de invaginación de pequeñas vesículas
endocíticas. La endocitosis puede ocurrir de dos maneras distintas:
A) Pinocitosis: La internalización de las macromoléculas ocurre por invaginación inespecífica de la membrana plasmática
B) Endocitosis mediada por receptor: Las
macromoléculas son selectivamente internalizadas debido a su unión a un
receptor específico de la membrana
ü Fagocitosis
La fagocitosis es la unión del microorganismo a la
superficie de una célula fagocítica especializada por algún mecanismo
inespecífico, de tipo primitivo.
La fusión de los
gránulos de los fagocitos origina la destrucción del microbio en unos pocos
minutos.
La destrucción del
microorganismo en los lisosomas secundarios de los fagocitos se produce por
tres tipos de mecanismos:
Mecanismos dependientes de
oxígeno
Mecanismos independientes de
oxígeno
Mecanismos dependientes de
óxido nítrico
ü Activación del complemento por la ruta alternativa:
El complemento se activa por
dos rutas diferentes: la ruta clásica y la ruta alternativa Ambas rutas consisten en un sistema de activación enzimática en
cascada, que sigue la lógica de que el producto de una reacción es a su vez una enzima para la siguiente
reacción, produciéndose una respuesta rápida y amplificada del estímulo
inicial.
Funciones biológicas del
complemento activado por la ruta alternativa:
a)
la lisis celular
por el CAM.
b)
estimulan la tasa respiratoria de los PMN neutrófilos.
Lo cual supone la
liberación de una variedad de sustancias.
I.
Histamina
II.
Heparina
III.
factores quimiotácticos
ü Reacción
de inflamación aguda:
Es una reacción
ante la entrada de un microorganismo a un tejido, con síntomas de dolor
enrojecimiento, hinchazón y sensación de calor, con un edema.
Los péptidos C3a y
C5a, junto con los factores quimiotácticos, atraen hacia el tejido afectado a
los PMN que están circulando por la sangre, que atraviesan los capilares
ayudados por el efecto de vasodilatación de la histamina.
La vasodilatación
y el incremento en la permeabilidad capilar facilitan la entrada al tejido
dañado de las enzimas del sistema de coagulación sanguínea.
Una vez ocurrida
la respuesta de inflamación aguda, y eliminado el microorganismo por los
fagocitos, tiene lugar la reparación del tejido dañado y la regeneración con
tejido nuevo.
ü Otros mecanismos de inmunidad inespecífica
A) Mecanismos humorales:
Proteínas de fase aguda. Estas proteínas
incrementan su concentración espectacularmente cuando se produce una infección.
Interferones. Los interferones
modulan, además la función de las células NK.
B) Mecanismos celulares:
dependen de células que destruyen "desde fuera" (no por fagocitosis)
células NK (asesinas naturales) poseen gránulos citoplásmicos. Su papel es
reconocer células tumorales o infectadas con virus.
Una perforina,
proteína que se ensambla en la superficie de la célula enferma y origina un
canal parecido al de CAM, provocando la lisis.
v El sistema
de inmunidad adaptativa o específica
Algunos microorganismos no
desencadenan activación del complemento por la ruta alternativa, y no pueden
ser lisados porque no llegan a quedar opsonizados por la proteína C3b. Para
poder enfrentarse con estos "invasores", la evolución ha
desarrollado, una barrera defensiva adicional que funcionan como
"adaptadores flexibles", por un lado se unen a los fagocitos, y por
el otro se unen al microorganismo.
Este tipo de adaptadores son los anticuerpos.
En la inmunidad específica se dan dos tipos de
respuesta:
·
Inmunidad
específica humoral
·
Inmunidad
específica celular
Los anticuerpos son los mediadores de la inmunidad
específica humoral.
La unión entre el antígeno (Ag) y el anticuerpo
específico (Ac) provoca:
·
activación
del complemento por la ruta clásica
·
opsonización
·
neutralización
directa
Los Ac están producidos por las células plasmáticas, diferenciadas a partir de los
linfocitos B.
Cada tipo de Ac está preformado antes de entrar en contacto por primera vez con el Ag.
Tras su primer contacto cada linfocito B se multiplica y diferencia hasta dar un clon
de células plasmáticas, que fabrican y excretan grandes cantidades del Ac
específico para el que estaba programado el linfocito original.
La respuesta de formación de Ac provocada tras el
primer contacto de cada Ag con el linfocito B se llama respuesta primaria. Este primer
contacto confiere al individuo una memoria
inmunológica. En la respuesta secundaria la formación de Ac es más rápida y más
intensa. aparte del clon de células plasmáticas, se generó en paralelo
otro clon de células B de memoria.
Estos linfocitos cebados de
memoria necesitan menos divisiones
celulares antes de poder diferenciarse a su vez en células plasmáticas productoras
de Ac.
La memoria inmunológica es específica para cada antígeno. El
cuerpo desarrolla ontogenéticamente un sistema para distinguir lo propio y evitar reaccionar
contra él.
La inmunidad celular es la otra rama de la inmunidad específica
·
que está mediatizado por linfocitos T
·
Los linfocitos T reconocen al
Ag extraño siempre que esté situado sobre la superficie de células del propio organismo hospedador.
Pero no pueden reconocer al Ag por sí solo, sino que éste ha de estar en combinación con una molécula marcadora de
la superficie celular.
·
Las moléculas marcadoras de
superficie pertenecen al llamado sistema
principal de histocompatibilidad
Funcionalmente, existen dos tipos de linfocitos T:
·
linfocitos T citototóxicos o
matadores (TC)
|
|
·
linfocitos T colaboradores o
coadyuvantes ("helper") (TH)
|
|
Los
linfocitos T citotóxicos son
los principales efectores de la inmunidad específica celular. Cada clon de TC está programado para fabricar un solo tipo de
receptor, y reconoce la combinación de un determinado Ag junto con una
molécula MHC de clase I, situados sobre la superficie de la
célula diana enferma.
Los linfocitos T colaboradores no tienen actividad matadora, sino que
ocupan un papel central en el sistema inmune, activando a otras células: macrófagos,
linfocitos TC y B.Los linfocitos TH juegan un
papel importante en la activación y expansión clonal de los linfocitos B para
producir anticuerpos, y de los linfocitos T citotóxicos.
La inmunidad
innata y la adquirida no se dan independientes una de la otra, sino que
interactúan estrechamente entre sí en toda respuesta inmune.
|
CITOQUININAS
Las citoquinas (o citocinas) son un grupo de proteínas de bajo peso
molecular que actúan mediando interacciones complejas entre células de
linfoides, células inflamatorias y células hematopoyéticas.
Sus funciones son muy variadas, pero se pueden clasificar en unas pocas
categorías:
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En el pasado reciente hubo un cierto galimatías con la cuestión de su
denominación. Así, muchas de las primeras citoquinas se descubrieron como
señalizadoras entre leucocitos, por lo que se denominaron interleuquinas; otras
eran secretadas por monocitos/macrófagos, por lo que se llamaron monoquinas.
Las citoquinas son un grupo de proteínas secretadas de bajo peso
molecular, producidas durante las respuestas inmunes natural y específica. Se
unen a receptores específicos de la membrana de las células donde van a ejercer
su función, iniciando una cascada de transducción intracelular de señal que
altera el patrón de expresión génica, de modo que esas células diana producen
una determinada respuesta biológica.
|
|
Considerando
las diversas citoquinas, éstas pueden exhibir una o varias de las siguientes cualidades:
|
-
pleiotropía
-
redundancia
-
sinergismo
-
antagonismo
Las
citoquinas ejercen su acción al unirse a receptores específicos para cada
citoquina en la superficie de la célula en la que ejercen el efecto. La
afinidad de cada receptor hacia su citoquina correspondiente suele ser
bastante alta, del orden de lo femtomolar (10-15 M) a lo
picomolar (10-12 M).
|
Utilizando
la analogía de lo que ocurre con las hormonas del sistema endocrino, las
acción de las citoquinas se puede clasificar en:
|
- de tipo autocrino
- de tipo paracrino
- tipo endocrino.
Las citoquinas "controlan" el sistema inmune de varias
maneras, que podemos agrupar de la siguiente manera:
·
regulando (activando o inhibiendo) la activación, proliferación y
diferenciación de varios tipos de células;
|
·
regulando la secreción de anticuerpos y de otras citoquinas.
|
Las citoquinas son proteínas o glucoproteínas de menos de 30 kDa. Muchas
de ellas pertenecen a la llamada familia de las hematopoyetinas, y tienen
estructuras terciarias parecidas: una configuración a base de un conjunto de
cuatro hélices, con poca estructura en lámina.
Generalmente actúan como mensajeros intercelulares que suelen intervenir
en la maduración y amplificación de la respuesta inmune, provocando múltiples
actividades biológicas una vez que se unen a los receptores específicos de las
células diana adecuadas.
Aunque existen muchos tipos de células productoras citoquinas (ya hemos
ido viendo unas cuantas en los temas anteriores), los más importantes son los
linfocitos TH y los macrófagos, ya que sus citoquinas son
esenciales para que se produzca la respuesta inmune una vez que se activan las
células T y B por el contacto con las correspondientes células presentadoras de
antígeno.
Principales
tipos de respuesta mediatizados por la acción de las citoquinas:
1. activación de los
mecanismos de inmunidad natural:
a. activación de los
macrófagos y otros fagocitos
b. activación de las
células NK
c. activación de los
eosinófilos
d. inducción de las
proteínas de fase aguda en el hígado
2. Activación y
proliferación de células B, hasta su diferenciación a células plasmáticas
secretoras de anticuerpos.
3. Intervención en la
respuesta celular específica.
4. Intervención en la
reacción de inflamación, tanto aguda como crónica.
5. Control de los
procesos hematopoyéticos de la médula ósea.
6. Inducción de la
curación de las heridas.
Acciones de modo específico
Regulación
muy fina de los receptores de cada citoquina: los receptores celulares
indispensables para que una citoquina ejerza su papel sólo se expresan en
tipos celulares concretos una vez que éstos han interaccionado con el
antígeno (pensemos por ejemplo en los linfocitos cebados con antígeno).
|
|
Requerimientos
de contactos estrechos célula a célula: la citoquina sólo alcanza concentraciones
adecuadas para actuar en el estrecho espacio que queda entre dos células
interactuantes; recordar por ejemplo las "bolsas" que se forman en
el conjugado TH:B, donde se alcanzan mejor esos niveles de
citoquinas.
|
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Corta
vida media de las citoquinas en sangre y fluidos, lo que asegura que sólo van a
actuar en un estrecho margen de tiempo, en las cercanías de la zona donde se
produjeron.
|
Hay
diversos tipos de receptores de membrana para citoquinas, pero se pueden
agrupar en cinco familias:
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La mayor parte de los receptores de citoquinas del sistema inmune
pertenecen a la familia de clase I. Todos sus miembros tienen en común poseer
una proteína anclada a membrana, con un dominio extracelular en el que hay al
menos un motivo característico llamado CCCC (cuatro cisteínas cercanas en
posiciones equivalentes) y el llamado motivo WSXWS. Tras su porción
transmembrana se encuentra una larga cola citoplásmica con ciertas tirosinas
susceptibles de fosforilación.
La subunidad transductora de señal se necesita para formar el receptor
de alta afinidad, y para transducir la señal al interior. Ello se logra porque
tras la unión, se fosforilan ciertas tirosinas de la larga cola citoplásmica de
la cadena transductora de señal.
Redundancia: por separado, las tres citoquinas citadas, al tener sendos
receptores que tienen el mismo tipo de cadena , provocan los mismos
efectos biológicos: proliferación de eosinófilos y desgranulación de basófilos.
Antagonismo: las tres citoquinas compiten entre sí por la unión de un número
limitado de cadenas con las específicas de cada
receptor.
La subfamilia de receptores a la que pertenece el receptor de IL-2 (el
llamado IL2-R) consta de tres subunidades:
-
Cadena específica de cada citoquina;
|
|
-
Dos subunidades (cadena y cadena común C)
transductoras de señal.
|
Recientemente se han producido avances importantes en el
desentrañamiento de la ruta que conduce desde la unión de la citoquina con el
receptor de la célula diana hasta la activación de la transcripción de los
genes cuyos productos son responsables de los efectos de dichas citoquinas. He
aquí un modelo general que se puede aplicar a muchos receptores de las clases I
y II:
1. La citoquina provoca
la dimerización de las dos subunidades del receptor ,lo que coloca cercanas a
sus respectivas colas citoplásmicas.
2. Una serie de
proteín-quinasas de la familia de JAK se unen a las colas agrupadas de las
subunidades del receptor, con lo que se esas quinasas se activan.
3. Las JAK se
autofosforilan.
4. Las JAK fosforilan a
su vez determinadas tirosinas de las colas del receptor.
5. Entonces proteínas de
otra familia, llamada STAT se unen a algunas de las tirosinas fosforiladas de
las colas del receptor, quedando cerca de las JAK.
6. Las JAK fosforilan a
las STAT unidas a las colas del receptor.
7. Al quedar
fosforiladas, las STAT pierden su afinidad por las colas del receptor, y en
cambio tienden a formar dímeros entre sí.
La actividad biológica de las citoquinas está regulada fisiológicamente
por dos tipos de antagonistas:
-
los que provocan el bloqueo del receptor al unirse a éste
|
-
los que inhiben la acción de la citoquina al unirse a ésta.
|
Los inhibidores de citoquinas suelen ser versiones
solubles de los respectivos receptores , la rotura enzimática de la porción
extracelular libera un fragmento soluble que retiene su capacidad de unirse a
la citoquina.
Algunos virus han evolucionado (como parte de sus mecanismos de evasión
del sistema defensivo del hospedador) para producir proteínas que se unen e
inactivan a las citoquinas.
Las células TH1 producen IL-2, IFN- y TNF- . Son
responsables de funciones de inmunidad, destinadas a responder a parásitos
intracelulares. Las células TH2 producen IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13.
Actúan como colaboradoras en la activación de las células B, y son más
apropiadas para responder a bacterias extracelulares y a helmintos. También
están implicadas en reacciones alérgicas En los años recientes está cada vez
más claro que el resultado de la respuesta inmune depende en buena medida de
los niveles relativos de células TH1 y TH2 en una
respuesta a patógenos intracelulares existe un aumento de citoquinas de TH1,
mientras que en respuestas alérgicas y ante helmintos es superior el nivel de
las de TH2.
Un punto
importante en todo esto es la existencia de una regulación cruzada entre TH1 y TH2.
Por su
lado, la IL-10 secretada por las TH2 inhibe la secreción de IL-2 e
IFN- por parte de las TH1. Esta inhibición en realidad no es
directa: la IL-10 produce un descenso marcado de la cantidad de MHC-II de las
células presentadoras de antígeno, que por lo tanto ya no pueden ejercer bien
su papel de activar a las TH1. Además, las TH2 inhiben
por sus citoquinas la producción en macrófagos del óxido nítrico (NO) y otros
bactericidas, así como la secreción por estos macrófagos de IL-1, IL-6, IL-8
y otras citoquinas.
|
Este fenómeno de regulación negativa cruzada explica las ya antiguas
observaciones de que existe una relación inversa entre la producción de
anticuerpos y la hipersensibilidad de tipo retardado.
Por otro lado, los macrófagos se ven inhibidos por IL-4 e IL-10
secretadas por los TH2 (de nuevo una manifestación de la inhibición
cruzada entre la rama especializada en la respuesta humoral y la centrada en la
respuesta celular ante parásitos intracelulares).
Otro aspecto que va quedando claro igualmente es que la predominancia de
una u otra de las dos subpoblaciones de linfocitos TH depende a
su vez del microambiente de citoquinas en que ocurriera la activación y
maduración inicial a partir de linfocitos en reposo.
REGULACION Y TOLERANCIA
La respuesta inmune específica, tanto humoral como celular,
está regulada tanto en su naturaleza como en su intensidad y duración por una
serie de factores:
·
por el antígeno
·
por anticuerpos
·
por inmunocomplejos
·
por la naturaleza de la célula presentadora
·
por citoquinas
·
por factores genéticos del hospedador
·
por redes idiotípicas
·
por regulación neuroendocrina
·
Las bacterias extracelulares, los productos
bacterianos, y en general los antígenos solubles suelen inducir principalmente
una respuesta humoral.
·
Los patógenos intracelulares provocan sobre todo
respuesta celular.
Cuando el antígeno es eliminado, las células T y B vuelven a reposo, por
lo que el sistema inmune va disminuyendo la intensidad de su respuesta.
·
Las dosis
óptimas inmunogénicas dependen de cada antígeno, pero en general dosis muy
altas inhiben la respuesta inmune. Las dosis muy altas de antígenos
polisacarídicos pueden provocar tolerancia en las células B.
·
En
algunos casos, la concentración alta de antígeno origina delección clonal de
células específicas para dicho antígeno.
·
La
administración subcutánea o intradérmica suele ser inmunogénica.
·
Grandes
cantidades de antígeno por vía oral, venosa o como aerosol pueden provocar
tolerancia inmunológica o una desviación de respuesta.
Competencia
entre antígenos
La presencia de un antígeno determinado en una mezcla de antígenos puede
provocar una gran disminución de la respuesta inmune a esos otros antígenos. El
péptido más inmunodominante se une a casi todas las MHC disponibles, evitando
la unión de otros péptidos; ello evita la activación de células T que reconocen
esos otros péptidos.
Se trata de una retrorregulación negativa basada en supresión mediada
por los anticuerpos de clase IgG. El efecto puede explicarse por:
·
al
aumentar la concentración de anticuerpos se elimina más antígeno
·
al haber
mayor concentración de anticuerpos libres, compiten con los receptores (mIg) de
los linfocitos B para unirse al antígeno
·
La IgG se
uniría por su porción Fc al receptor Fc RII de la superficie de las
células B vírgenes, y por uno de sus brazos Fab al antígeno, que a su vez
estaría engarzado a una mIg de esa célula B.
El llamado "pecado antigénico original" es la tendencia a producir,
durante la respuesta secundaria anticuerpos de la especificidad que fue
predominante en la respuesta primaria, a pesar de que en la entrada secundaria
y ulteriores del antígeno las variantes sean diferentes a la original.
Experimentalmente se ha visto que cuando se administra simultáneamente
un antígeno y anticuerpos monoclonales IgM frente a dicho antígeno, se mejora
la respuesta inmune. Las posibles explicaciones son:
·
desarrollo
de una respuesta anti-idiotípica a la IgM monoclonal, que amplifica la
respuesta
·
unión de
complejos inmunes Ag-IgM monoclonal a los receptores para Fc de ciertas células
presentadoras, mejoran su capacidad de engullir, procesar y presentar el
antígeno.
El antígeno que forma
parte del inmunocomplejo puede quedar entrecruzado por un brazo Fab de la mIg
del linfocito B y por un brazo Fab de un Ac distinto que forma parte del
inmunocomplejo, y que está unido a la célula B por el engarce de su porción Fc
a un receptor para Fc.
Suele generan las dos señales para
activar al linfocito al que presenta el péptido procesado.
La célula presentadora no es
profesional, y carece del tipo de molécula que genera la señal coestimulatoria.
La
capacidad de respuesta inmune depende del fondo genético de cada individuo. Se
ha determinado la existencia de genes
que condicionan o modulan la respuesta inmune. Algunos ligados al
complejo MHC, otros residen fuera.
El que
determinados haplotipos condicionen una mayor sensibilidad a determinado agente
puede explicarse por dos tipos de mecanismos:
·
durante
la selección intratímica determinado clon de linfocitos
puede quedar deleccionado por su capacidad de reconocer auto-péptidos en el
surco de MHC
·
unión más
o menos buena de ciertos péptidos derivados del patógeno en el surco del juego
particular de moléculas MHC del individuo.
Unos 10 genes que controlan la capacidad de respuesta global del
organismo a antígenos complejos. Algunos afectan a la capacidad del macrófago
para procesar antígeno y a su actividad microbicida.
La ausencia de cualquier gen determinante de alguna función esencial en
el sistema inmune puede condicionar fenotipos patológicos.
Se debe a Niels Jerne quien
obtuvo por ello el premio Nobel en 1984.
Cuando se administra a un animal grandes dosis de un antígeno.
Aunque el fenómeno de supresión es real, no hay apoyos experimentales
serios como para defender la existencia de unos linfocitos supresores
especializados.
·
La
supresión puede deberse, en algunos casos, a linfocitos T clásicos
·
Existen
indicios
·
Recientemente
se ha visto un tipo de supresión mediatizada por linfocitos TC de
fenotipo CD4+ , que pueden matar selectivamente células
presentadoras de antígeno
REDES
INMUNO-NEURO-ENDOCRINAS
Desde antiguo
existían observaciones clínicas que indicaban que determinados factores
psicosociales pueden influir en la susceptibilidad del individuo a enfermedades
infecciosas o autoinmunes.
Actualmente existe evidencia de comunicación tridireccional entre
sistema inmune, sistema nervioso y sistema endocrino.
·
Ratones sometidos a
confinamiento diario, durante 1 hora, en una caja pequeña, son incapaces de
recuperarse de la inoculación de una dosis de virus Sendai que en los ratones normales
es subletal.
·
ratas sometidas a estrés
de luz, de ruidos o a frecuentes manipulaciones producen menos concentraciones
de anticuerpos cuando se les inocula eritrocitos de carnero.
·
Monos separados de sus
familias o compañeros experimentan una disminución en las respuestas
mitogénicas de sus linfocitos.
·
Las respuestas
mitogénicas de los linfocitos también quedan mermadas en humanos en épocas de
estrés (como por ejemplo, ante un examen).
El sistema nervioso central
puede influir de varias formas sobre el sistema inmunitario:
·
el sistema simpático puede afectar directamente
a ciertos linfocitos, o puede influir indirectamente sobre el tránsito
linfocitario al regular el suministro de sangre a los órganos linfoides.
·
Ciertas hormonas pituitarias (como la GH,
endorfinas y encefalinas) pueden actuar directamente sobre linfocitos y
monocitos/macrófagos.
- La ACTH (otra hormona pituitaria)
influye sobre la corteza suprarrenal, induciéndole la producción y
liberación de corticoides, que pueden deprimir el sistema inmune.
El sistema nervioso autónomo,
especialmente el simpático, inerva a órganos linfoides primarios y secundarios:
·
Fibras adrenérgicas que terminan en el estroma
de la médula ósea y en la corteza y médula del timo.
·
En el adulto, las fibras adrenérgicas inervan
las áreas T de bazo y ganglios.
El sistema nervioso central
(SNC) puede actuar sobre el sistema endocrino, que a su vez influye sobre el
sistema inmune. A su vez, el sistema inmune puede influir sobre los otros dos
sistemas:
·
Ante una situación de estrés el hipotálamo hace
que la hipófisis anterior libere hormona adrenocorticotropa (ACTH), la cual
actúa sobre la corteza de las cápsulas suprarrenales para que a su vez liberen
glucocorticoides. Estos glucocorticoides tienen efectos de inmunosupresión
·
Bajo ciertas condiciones, los linfocitos y
leucocitos mononucleares producen ACTH, pero no se sabe exactamente su
significado funcional.
·
En animales de laboratorio se puede llegar a un
condicionamiento respecto de la respuesta inmune.
·
En humanos igualmente existen datos que indican
posibilidad de condicionamiento mental.
·
Una actitud mental adecuada puede suponer una ayuda
Se define la tolerancia como la
ausencia específica de respuesta inmune frente a un antígeno, ya sea propio o
extraño, inducida por el contacto previo con dicho antígeno.
Los
antígenos que inducen este estado de tolerancia se denominan tolerógenos, para distinguirlos de los
que provocan respuesta inmune (inmunógenos). La tolerancia se puede desarrollar
de un modo natural con
autototolerancia y autoinmunidad. La
tolerancia inducida experimentalmente es
un estado de ausencia de respuesta a un antígeno que normalmente sería
inmunogénico.
Propiedades de la inducción de la tolerancia
·
La tolerancia es un estado adquirido ("aprendido"), no innato,
·
que se induce más fácilmente en linfocitos inmaduros,
·
que se induce cuando no hay señal coestimulatoria,
·
y que requiere que el antígeno persista para que dicho estado permanezca.
Los principales factores que afectan a la tolerancia experimentalmente inducida
son el estado del antígeno, su dosis y vía de entrada, y el estado de los
linfocitos.
1) Vía de entrada
Que mejor inducen tolerancia son las de
administración oral y la intravenosa. La tolerancia oral puede que haya evolucionado para evitar
reacciones contra proteínas ingeridas necesarias para la nutrición. La administración intravenosa tiene
más probabilidades de inducir tolerancia que la subcutánea.
2) Estado del antígeno
Los antígenos solubles inducen mejor la
tolerancia que los particulados.
3) Dosis del antígeno
Dosis muy altas o muy bajas del
antígeno pueden inducir estado de tolerancia.
4) Susceptibilidad de las células T y B
Las células T se vuelven tolerantes pronto y se
mantienen así durante más tiempo que las células B.
Con las técnicas de Ingeniería Genética
es posible "diseñar" ratones de laboratorio que portan genes
previamente clonados bajo el control de promotores adecuados (ratones
transgénicos). Esto permite estudiar de modo directo la autotolerancia, ya que
el gen introducido se expresa en fases tempranas del desarrollo, y por lo tanto
podemos comprobar el efecto de que el sistema inmune entre en contacto temprano
con determinadas moléculas.
Cómo se logra el estado funcional:
- Delección clonal:
eliminación física de las células (auto)-reactivas en algún momento de su
proceso de maduración;
- Aborto clonal: bloqueo de la
maduración/diferenciación de la célula inmadura;
- Anergia clonal: inactivación
funcional del linfocito maduro.
- Ignorancia clonal: clones de
linfocito T o B autorreactivos potencialmente funcionales, pero que no
llegan a activarse porque el auto-antígeno está en muy pequeña cantidad
(ejemplo: idiotipos de Ig o de TCR) o está secuestrado en órganos
inmunológicamente privilegiados.
Produce entre tolerancia central y
tolerancia periférica:
·
Tolerancia central: la que ocurre en los órganos linfoides primarios
con los linfocitos inmaduros. Este proceso debe de estar ocurriendo
continuamente, ya que también lo está la producción de linfocitos T y B.
·
Pero esta
tolerancia central no debe de ser la única, ya que es difícil imaginar que
todos los posibles auto-antígenos lleguen al timo y a la médula ósea durante la
maduración de los linfocitos T y B. Se habla entonces de que deben de existir
también mecanismos de inducción de tolerancia
periférica.
1) Tolerancia central en linfocitos T
El estado de diferenciación del
timocito (linfocito inmaduro) es determinante para esta delección.
2) Tolerancia periférica (postímica) de linfocitos
T
Algunas células T potencialmente
autoagresivas logran escapar de la selección negativa del timo, por lo que el
sistema inmune posee mecanismos para evitar su acción.
3) Tolerancia central de linfocitos B
Existe evidencia de que existe
tolerancia central por delección clonal de linfocitos B inmaduros (mIgM+)
durante su maduración en la médula ósea.
4) Tolerancia periférica de linfocitos B
·
Delección
clonal de linfocitos B maduros en periferia.
·
Anergia
clonal cuando los receptores del linfocito B tienen un alto grado de ocupación.
PARALISIS INMUNOLOGICA
La
parálisis inmunológica ante dosis elevadas del antígeno, fue demostrada por
primera vez en 1942, por FELTON
describió que era posible inducir la pérdida específica, de reactividad
a polisacáridos neumococcicos en ratones (parálisis de felton).
La
parálisis inmunológica es específica y se ha demostrado que no se forman
anticuerpos durante la misma. Esta clase de tolerancia se puede inducir con la
administración de antígenos dotados de
parecidas, pero no idéntica, especificidad sobre todo cuando difieren solo en
grupos haptenicos.
La
unión parabiotica de animales genéticamente, distintos suele poner punto y
final, a un estado toxico en uno o en ambos, miembros de la unión.
En
todo caso, si la disparidad genética entre los dos, no es grande es posible que
se dé la tolerancia. Este tipo de tolerancia es muy similar a la parálisis
producida por la parálisis de FELTON dependiendo de la persistencia de
antígenos específicos, así , mismo la inyección repetidas por parálisis
incompleta ,o incluso de fracciones subcelulares ,a ratones a llegado al
desarrollo de adaptación negativa específica, aun en la vida adulta, la
inducción de esta forma de adaptación negativa resulta fácil cuando la barrera
de histocompatibilidad es relativamente leve pero cuando las diferencias de
histocompatibilidad son grandes la adaptación se vuelve más difícil.
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