Presentado por: Agrupación numero 2

                                                                            Dharlyn Gómez                  2-10-0930.

Carlos Wenders                  1-11-2545.

Jessica Paulino                   1-10-0745.

Anny Genao                         2-10-1704.

Eselander Presendieu        2-11-0617.

Judeline Jeudi                      1-11-2221.

Farlyn Inoa                          2-11-1637.

Nathalie Castillo                1-10-0491.

Erase Wislande                 2-10-5710.

Jinette Pérez                      1-10-1095.

Wilkeny Joseph                  1-11-2595.

Profesor:

Dra. Mirtha Villar

Materia:

Inmunológica.

Grupo:

01.

Tema:

Introducción al sistema inmune, Células del sistema inmune, Citoquinas, Regulación y tolerancia, Parálisis inmunológica.

1.1   Introducción  al sistema inmunitario

1.1.1 una aproximación  a los conceptos de la inmunología

Concepto de inmunología: conjunto de mecanismos de  defensa de los animales frente a agentes externos extraños .se adquiere al nacer, y va madurando y consolidándose durante los primeros  anos de vida.

Inmunología: ciencia biológica que estudia todos los mecanismos fisiológicos de defensa de la integridad biológica del organismo. Dichos mecanismos consisten esencialmente en la identificación de lo extraño y su destrucción. La inmunología también estudia los factores inespecíficos que coadyuvan  a los efectos finales.

Respuesta inmune: Actuación integrada de un gran número de mecanismos heterogéneos de defensa contra sustancias y agentes extraños.

1.1.2 desarrollo histórico de la inmunología

La inmunología es en la actualidad una ciencia autónoma y madura, pero sus orígenes han estado estrechamente  ligados a la microbiología. su objeto consiste en el estudio de las respuestas de defensa que han desarrollado los animales  frente  a la invasión por  microorganismos o partículas extrañas aunque su interés se ha volcado especialmente sobre aquellos  mecanismos altamente evolucionados e integrados , dotados de especialidad y de memoria , frente a agentes reconocidos por el cuerpo  como no propios , así como de su neutralización de degradación .

El primer acercamiento  a la inmunización con criterios racionales fue realizado por el medico ingles Edward jenner (1949­-1823), tras su constatación de que la vaqueras que habían adquirido la viruela vacunal (una forma benigna de la enfermedad  que solo  producía pústulas en las manos) no eran  atacadas por la grave  y deformante viruela humana.

El primer abordaje plenamente científico de problemas inmunológicos se debió, a Louis Pasteur, estudiando la bacteria responsable del cólera aviar (mas tarde conocida como pasteurella aviseptica), observo (1880) que la inoculación en gallinas de cultivos viejos,pocos virulentos, las protegía de contraer la enfermedad cuando posteriormente eran inyectadas con cultivos normales virulentos, de esta forma se obtuvo la primera vacuna  a base de microorganismos atenuados.

Por otro lado la escuela  alemana de koch hacia hincapié en la importancia de los mecanismos humorales (teoría de la inmunidad humoral). En 1900 ehrlich da a luz  su teoría de las cadenas laterales en la que formula una explicación de la formación y especificidad de los anticuerpos, estableciendo una base química para la interacción de estos  con los antígenos. En los años 50 se reconoce que los linfocitos son las células responsables  de los dos componentes, humoral y celular, de la humanidad.

El área de la inmunopatologia  inicia su andadura con la descripción del fenómeno de anafilaxia producido por introducción en un animal de un suero de una especie distinta (portier y ritchet; 1902; Arthur ,1903), lo que a su vez abriría la posibilidad de métodos de serodiagnóstico, con aplicaciones múltiples en medicina, zoología y otras ciencias  biológicas.

La inmunoquimica cobra un gran impulso en las primeras décadas del siglo xx  con los trabajos de Karl landsteiner (1868 -1943).

1.2. Visión general del sistema inmunitario

El sistema inmunitario consta de varias “líneas de defensa” principales:

Inmunidad innata (natural o inespecífica): es una línea de defensa que permite controlar a mayor parte de los agentes patógenos.

Inmunidad adquirida (adaptativa o inespecíficas): suministra una respuesta inespecífica frente a cada agente infeccioso. Posee memoria  inmunológica específica, que  que tiende a evitar que el agente infeccioso provoque enfermedad en una segunda infección. Pero incluso antes de que actué la inmunidad inespecífica, el organismo posee una serie de barreras naturales  que lo protegen de la infección de los  agentes patógenos, así como una protección biológica por medio de la microflora (microbiota) natural  que posse.

1.2.1  barreras anatómicas y físicas

1.2.1.1  barreras anatómicas (superficies corporales): la piel y membranas mucosas

La  parte externa de la epidermis esta compuesta de varias capas de células muertas, recubiertas de la proteína queratina, resistente al agua. El papel de barreara de la piel se pone de manifiesta en contraste por ejemplo al comprobar lo fácilmente que se producen las infecciones a partir de quemaduras. Pero como contrapartida, en un organismo sano,  las heridas se cierran rápidamente por   coágulos.

1.2.1.2  función del PH

Por ejemplo, en el estomago, el pH bajo (alrededor de pH  2) impide que lo atraviese la mayoría de los microorganismos, excepto algunos patógenos (ej., salmonella, Vibrio cholerae, etc.).

PH ligeramente acido de la piel y de la vagina.

1.2.1.3 función de la temperatura

Muchas especies no son susceptibles a ciertos microorganismos sencillamente porque su temperatura corporal inhibe el crecimiento de estos. Así, los pollos presentan inmunidad innata al ántrax a que su temperatura es demasiado alta para que el patógeno pueda crecer.

1.2.1.1.4  sustancias antimicrobianas del organismo

·         La lisozima  aparece en muchas secreciones (nasofaringe, lagrimas, sudor, sangre,pulmones, tracto genitourinario…)

·         Beta- lisina, producida por las plaquetas.

·         Espermina  en el semen.

1.2.1.5 secuestro de hierro

En las células, el fe  esta “secuestrado” formando complejos con moléculas como hemoglobina, mioglobina, ferritina, etc.

1.2.2 protección de la microbiota normal

La microbiota normal del organismo  evita la colonización del hospedador por microorganismos exógenos.

Ø  En la piel  existen dos tipos principales de “ hábitat”:

·         la superficie de la piel propiamente  dicha es un medio relativamente “hostil”, ya que es seca y muy salada de modo solo puede colonizar bacterias bien adaptadas: micrococus staphylococcus,epidermidis, s .aureus.

·         Las glándulas: sudorípara y sebáceas. Durante la adolescencia producen típico acné (espinillas).

Ø  La boca  posee una población heterogéneas de bacterias de genero streptococcus: s.salivaris (en la lengua), s carrillos (carrillos)  y s.mutans (dientes).

Ø  El intestino gruesoposee una abundantísima florabiana y funciona como si fuera un quimiostato.

1.2.3 sistema inmunitario (propiamente dicho)

1.2.3.1 sistemas de inmunidad, natural o inespecífica

Células: 

Fagocitos: (ósea, leucocitos del sistema retículo endotelial, que se originan en  la medula ósea).

Factores solubles:

Proteínas de la fase aguda: aumentan su concentración rápidamente unas 100 veces ante la infección.

Sistema del complemento: el sistema de inmunidad innata se activa por la llamada rutaalternativa.

Consecuencias:

·         Lisis directa del microorganismo.

·         Quimiotaxis sobre fagocitos.

·         Recubrimiento del microorganismo con una de las proteínas de complemento (la c3b)  llamado opsonizacion. 

·         Activación del complemento controla también la reacción de inflamación aguda.

Funcionamiento del sistema de inmunidad natural

Endocitosis:es la ingestión de material soluble (macromoléculas) del fluido extracelular por medio  de invaginación de pequeñas vesículas endociticas. La endocitosis puede ocurrir en  dos  maneras distintas:

A.      Pinocitocis: la internalización de las moléculas ocurre por invaginación inespecífica  de la membrana plasmática.

B.      Endocitosis mediada por receptor: en el caso de endocitosis, el contenido acido de las endosomas hace que se disocie la macromolécula de su receptor. el endosoma se fusiona con el lisosoma primario, para dar el lisosoma secundario. los lisosomas primarios  derivan del aparato de Golgi  y transportan grandes  cantidades de enzimas hidroliticas  ( proteasa , nucleasas , lipasas , etc.), dentro de los lisosomas secundarios , las macromoléculas ingeridas , son ingeridas hasta productos hidroliticos  ( péptidos , aminoácidos , nucleótidos y azucares)  , que finalmente son eliminados de la célula.

Fagocitosis: es la unión del microorganismo (o en general, particulado, insoluble) a la superficie de una célula fagocitica  especializada (PMN, macrófago) por algún mecanismo inespecífico de tipo, primitivo (ameboide).

La destrucción del microorganismo en los lisosomas secundarios de los fagocitos se produce por  dos tipos de mecanismos:

·         Mecanismo dependiente del oxigeno: consume grandes cantidades de oxigeno  en los que se produce grandes cantidades de radicales tóxicos antimicrobianos y provocan la halogenacion.

·        Mecanismo dependiente de oxigeno nítrico (NO).

·        Mecanismo independientes de oxigeno: liberación de enzimas hiroliticas: lisozima, proteínas, catiónicas, proteasa, etc., que ejecutan un efecto bactericida o bacteriostático.

La activación del complemento por la ruta alternativa: el complemento es el conjunto de 20 proteínas  del plasma, que interactúan entre si y  con otros elementos de los  sistemas inmunitarios  innato y adquirido, para mediar una serie de importantes  respuestas inmunológicas.

En la ruta alternativa  podemos distinguir dos grandes fases: la iniciación por el componente c3 y el ensamblaje del complejo de ataque  a la membrana (CAM)

A.      Iniciación de la ruta alternativa por el complemento c3: la acción concertada del polisacárido microbiano y de la properdina del hospedador  estabiliza a la c3 convertasa  provoca  la producción y fijación de mayores cantidades de convertasa (C3bBb).

B.      Ensamblaje sobre la membrana del microorganismo del complejo  de ataque a la membrana  (CAM)por la “vía post-c3” :  ahora comienza ajustarse junto con , c3b y en orden secuencial , una serie de otros componentes  del sistema complemento  , que finalmente constituye el llamado  complejo de ataque ala membrana(CAM).

Funciones biológicas del complemento activo por la ruta  alternativa:

a)      Opsonizacion

b)      Estimulan la tasa respiratoria de los PMN neutrófilos son anafilotoxicos y desgranulacion de los mastocitos y de los basófilos y liberan sustancias como:

                                                        i.            Histamina: provoca vasodilatación y  aumento de la permeabilidad de los capilares sanguíneos.

                                                      ii.            Heparina: efecto anticoagulante

                                                    iii.             factores quimiotacticos que atraen a PMN  neutrófilos y eosinofilos.

Mecanismos fisiológicos del dolor:

·         Favorecer aun más la quimiotaxis de los PMN.

·         Favorecer más la vasodilatación.

Reacción de inflamación aguda

La inflamación es una reacción ante la entrada de un microorganismo a un tejido, con síntomas de dolor) debido PG Y LT), enrojecimiento, hinchazón y sensación de calor, con un edema debido a la acumulación de rico en leucocitos.

Otros mecanismos de inmunidad inespecífica:

A.      Mecanismos humorales :

Proteínas de fase aguda. Estas proteínas incrementan su concentración espectacularmente cuando se produce una infección.

Interferones. Modulan, además la función de las células NK.

B.      Mecanismos celulares: dependen de células que destruyen “desde fuera” (no por fagocitosis):

Células NK (asesinas naturales) son linfocitos grandes distintos de los b y t y una perforina.

1.2.3.2 el sistema de inmunidad adaptiva o especifica

Los anticuerpos son “adaptadores flexibles “que por un lado se unen a los fagocitos y por oro se unen al microorganismo sin importar de que tipo se trate. En cada tipo de anticuerpo existen 3 regiones: una que reconoce a cada invasor y dos con funciones bilógicas  que son unión al complemento y activándolo por la ruta clásica se unen a fagocitos.

En la inmunidad específica hay dos tipos de respuestas:

·         Inmunidad  especifica humoral.

·         Inmunidad especifica celular.

La unión del antígeno (AG) y el anticuerpo específico (AC) provoca:

•          La activación del complemento por la ruta clásica.

·         Opsonizacion.

•             Neutralización directa

Poder diferenciarse a su vez en  células plasmáticas productoras (AC).

 Memoria inmunológica es específica para cada antígeno. Su base es que cada anticuerpo reconoce un solo antígeno y reconozcan porciones llamadas epitopos.

La inmunidad celular es la  otra rama de la inmunidad específica

·         Es de poco utilidad frente a patógenos intracelulares que esta mediatizado por linfocitos T que se diferencian en el timo.

·         Situado sobre la superficie de células  del propio microorganismo del hospedador.

·         El receptor de los linfocitos T (TCR) es diferentes a los AC.

·         Sistema principal de histocompatibilidad.

·         Expansión  clonal.

Funcionalmente existen  dos tipos de linfocitos T:

·         Linfocitos T citotoxicos o marcadores (TC).

•    Linfocitos T colaboradores o coadyuvantes (HELPER) (TH).

Los linfocitos T citotoxicos son los principales efectores de la inmunidad específica celular: destruyen las células del  propio microorganismo infectadas por virus.

Los linfocitos T colaboradores  no tienen actividad matadora  sino que activa el papel central en el sistema inmune, activando otras células: macrófagos, linfocitos TC Y B.

Resumiendo, podemos expresar así las principales características de las respuestas inmunes específicas:

·         Epitopos o antigénicos.

·         Diversidad.

·         Memoria inmunológica.

·         Autolimitación.

·         Discriminación entre el propio y lo ajeno. 

2.  células  del sistema inmune

2.1  introducción

El sistema inmune consta de una serie de órganos, tejidos y células ampliamente repartidos por todo el cuerpo. Funcionalmente los órganos se clasifican  en primarios y secundarios. Los primarios suministran el microambiente  para la maduración delos linfocitos, mientras que los segundos se encargan de capturar el microorganismo o antígeno, suministrando el entorno adecuado para que los linfocitos interactúen con el.

2.2 hematopoyesis

La hematopoyesis consiste en la formación y desarrollo de células sanguíneas  a partir de la célula madre pluripotencia (stem cell).

·         Durante las primeras semanas embrionarias se encuentran células madres en el saco vitelino.

·         Desde el tercer mes hasta el séptimo de embarazo, las células madres migran, primero al hígado fetal y después al bazo fetal donde sigue la hematopoyesis.

·         Desde el séptimo mes, va disminuyendo la hematopoyesis en el hígado hasta que desaparece y va adquiriendo preeminencia el papel dela medula ósea.

2.2.1factores hematopoyéticos del crecimiento

Las células hematopoyéticas requieren factores de crecimientos  se requieren para:

·         Supervivencia.

·         Multiplicación.

·         Diferenciación.

·         Maduración.

Hay varios tipos de factores

·         Factores estimuladores de la formación de colonias

·         Eritropoyetina.

2.2.2 regulación de la hematopoyesis

La hematopoyesis se mantiene durante toda la vida del individuo, de modo que el número de células nuevas equilibra al de células que se pierden o mueren.

Cada tipo celular tiene una vida media más o menos características:

·         Los eritrocitos viven unos 120 días y luego son fagocitados por los macrófagos.

·         Los neutrófilos duran unos pocos días.

·         Algunos linfocitos T duran más de 30  años.

La hematopoyesis esta regulada de forma muy fina de modo entre estas fases podemos encontrar:

·         La regulaciónde fase estacionaria.

·         Hematopoyesis inducible.

2.2.3 muerte celular programada

Es la destrucción  de células adultas  también llamada muerte celular o apoptosis:

·         La célula disminuye de tamaño (se encoge).

·         Se modifica su citoesqueleto.

·         La cromatina se condensa en varios núcleos (picnosis).

·         El ADN se condensa en múltiplos de 200pb.

·         Los núcleos se fragmentan.

·         Se descompone en varios trozos llamados cuerpos apoptoticos.

·         Los fagocitos profesionales  fagocitan los cuerpos apoptoticos.

2.3  marcadores de superficie de leucocitos

Son patrones característicos de moléculas de superficie  utilizados para distinguir y caracterizar distintas poblaciones celulares.

Podemos considerar varias clases de marcadores:

·         De  linaje (p. ej.  Cd3 que conduce los linfocitos  T).

·         De maduración (ej. cd1 solo aparece en las fases de maduración de las células T  del timo).

·         De activación (cd25es el receptor de la citoquina).

Alguna de sus familias incluye:

·         Superfamilias de las inmunoglobulinas.

·         Familias de las integrinas.

·         Selectinas.

·         Proteoglucanos.

2.6 células linfoides

Los linfocitos T Y B son los responsables de la respuesta inmune:

·         Se producen en los órganos linfoides primarios  a razón de 1000 millones al día

·         En el adulto existe un millón de linfocitos.

·         Suponen del 20% al 40% de los leucocitos totales.

·         Existen tres poblaciones de leucocitos distintas  caracterizada cada una por un juego de marcadores:

1.      Células.

2.      Células B.

3.      Células NK.

2.4.1 linfocitos B

·         En los mamíferos, los linfocitos  B se diferencian en la medula  ósea, mientras que en las aves los hacen en la Bursa o bolsa de Fabricio.

·         Constituyen del 5 al 15% de los linfocitos circulantes.

·         Reconocen al antígeno en forma soluble.

·         Poseen otros marcadores de superficie: MHCII, receptores de complemento cd35 (cd21), receptor para igG  exógena: cd32 (fcyrii).

Las células plasmáticas poseen las siguientes características:

·         Carecen de ig de membrana.

·         Son mayores y con mas proporción de citoplasmas que las B  proceden.

·         Su RE es muy desarrollado.

·         No circulan ni por la sangre no por los vasos linfáticos, sino por los órganos linfoides secundarios.

·         Viven unos pocos días.

2.4.2 linfocitos  T

·         Durante la infancia, se diferencian en el timo ocurriendo la regresión en la piel y la mucosa intestinal.

·         Poseen  un receptor de membrana (TCR).

·         El TCR es diferente estructuralmente al ig.

·         Existen dos tipos de TCR que definen dos poblaciones diferentes de linfocitos T: TCR2, TCR1.

2.4.3 células agresoras naturales (NK)

·         Carecen de especificidad y de memoria.

·         Representan del 15al 20% de los linfocitos sanguíneos.

·         Sus marcadores distintivos son cd16 y cd57.

·         Su maduración es extratimica.

·         Sus dos funciones son: acción citotoxica, acción reguladora del sistema inmune a través de citoquinas que producen.etc

2.5 células mieloides                                   

Las células mieloides son:

·         Fagocitos: leucocitos polimorfonucleares (PMN) y monocitos que a su ves se diferencian de los macrófagos.

·         Eosinofilos.

·         Basófilos.

·         Mastocitos.

2.5.1 los fagocitos

Los granulocitos neutrófilos y monocitos macrófagos poseen su origen común. Su antecesor ontogénico es la célula pluripotencial  mielo_monocitica (CFU_GM) que se diferencian en dos líneas.

2.5.1.1 polimorfonucleares neutrófilos

·         Constituye el 90% de los granulocitos (polimorfonucleares).

·         Son de vida corta de (2-3 días).

·         Su núcleo es multilobulado.

·         Poseen gránulos citoplasmicos de dos tipos: los azurofilos (primarios) y los específicos (secundarios).los primarios son mayores y más densos mientras que los secundarios son más pequeños y menos densos.

·         Son los primeros fagocitos en llegar a la zona de infección.

·         Constituye una buena barrera defensiva frente a bacterias piógenas.

2.5.1.2 fagocitos mononucleares

El sistema fagocitico mononuclear (SFM) esta constituido por los monocitos circulante y los macrófagos tisulares.

1.      Monocitos

·         Son células de unos 10 -18 nanómetros de diámetros.

·         Su membrana, vista al microscopio electrónico, aparece con finas rugosidades.

·         Citoplasma con gránulos azurofilos.

·         Aparato de Golgi bien desarrollado.

2.      Macrófagos: pueden ser resistentes o libres.

Resistentes: cumplen misiones concretas en cada uno de los tejidos, pudiendo  recibir, en su cas denominados peculiares:

·         Células de kupffer en las sinusoides hepáticas.

·         Células mesangiales de los glomérulos renales.

·         Macrófagos alveolares de los pulmones.

·         Macrófagos de las serosas (p.ej. cavidad peritoneal.)

·         Células de las microglias del cerebro.

·         Histiocitos del tejido conjuntivo.

Libres: están estratégicamente situados  para atrapar material extraño en órganos linfoides secundarios.

·         Macrófagos de los sinusoides esplénicos (bazo).

·         Macrófagos de los senos medulares (en los ganglios linfáticos).

Características principales

·         Los macrófagos son células de vida largas más que los neutrófilos (mese incluso años).

·         Poseen un núcleo en herradura.

·         Citoplasma con abundante retículo endoplasmico rugoso.

·         Están especialmente adaptados para luchar contra virus, bacterias y protozoos intracelulares.

Los fagocitos mononucleares juegan un papel central en el s. i adaptativo:

En la respuesta inmune natural: los fagocitos presentan dos tipos de actividades:

·         Como tale fagocitos.

·         Como productores de citoquinas.

Poseen dos tipos de actividades:

Actividad fagocitica: los fagocitos fagocitan células extrañas, células propias lesionadas o muertas y restos celulares.

Producción de citoquinas: los macrófagos producen citoquinas que atraen las células, sobre todo a PMN  neutrófilos.

·         Papel delos fagocitos como células accesorias en las respuestas inmunes especificas:como células presentadoras de antígenos, macrófagos activos y efectores de las respuestas humorales.

2.5.2        células dendríticas

Son células con características morfológicas específicascon prolongaciones alargadas que las hacen parecer  células dendríticas nerviosas. Existen dos tipos de células detríticas  aunque ninguna presenta actividad fagocitica importante.

2.5.2.1  células dendríticas interdigitantes

Aparentemente derivan de los precursores mieloides  de la medula ósea, quizá como una rama “hermana”  de las células del SFM. están presentes en los  intersticios de la mayor parte de los órganos ( corazón , pulmón , hígado , riñón , tracto gastrointestinal).el prototipo  es la célula de Langerhans de la piel , muy rica  en  MHC-II.

2.5.2.2  células dendríticas foliculares

·         no derivan de la medula ósea y tampoco tienes que ver con las dendríticas  interdigitantes.

·         Están presentes en los folículos secundarios.

·         No tienen moléculas MHC-II  en la superficie.

·         Desempeñan un papel esencial en el desarrollo de las células  B de memoria.

2.5.3 eosinofilos

·         Son granulositos (es decir, PMN)   presentes en sangre y tejidos y constituyen del 1 al 3% de los leucocitos en un individuo sano.

·         Poseen núcleo  bilobulado.

·         Son células móviles que pueden migrar desde la sangre hacia los tejidos.

·         Su función principal es la defensa inespecífica frente a grandes parásitos.

2.5.3   basófilos y mastocitos

· constituyen al menos el 1% de los leucocitos.

· Su núcleo es bi- o multilobulado (basófilo) redondeado (mastocitos).

· Carecen de función fagocitica.

· A pesar de tener un papel “negativo” su misión natural positiva es proporcionar protección  frente a parásitos multicelulares.

2.5.5 plaquetas

·         Son células anucleadas.

·         Su papel no inmune consiste en  colaborar en la coagulación  de la sangre.

·         Su papel inmune  se centra en los fenómenos de inflamación.

14. citoquinas

14.1.Introducción

Las citoquinas o (citocinas) son un grupo de proteínas de bajo peso molecular  que actúan mediando interacciones  complejas  entre  células  de linfoides, células inflamatorias  y células hematopoyéticas.

Sus funciones son  muy variadas, pero se pueden clasificar en unas pocas categorías:

·         Diferenciación y maduración  de células del sistema inmunitario.

·         Comunicación entre células del sistema inmunitario.

·         En algunos casos, ejercen funciones efectoras directas.

14.2 propiedades generales de las citoquinas

Las citoquinas son un grupo de proteínas secretadas de bajo peso molecular, producidas durante las respuestas inmunes natural y especifica,  Se unen a receptores específicos de la membrana de las células donde van a ejercer su función, iniciando una cascada de transducción intracelular de señal que altera el patrón de expresión génica, de modo que esas células diana producen una determinada respuesta biológica.

·         Las citoquinas son producidas por múltiples tipos celulares, principalmente del sistema inmune. Dentro del sistema inmune natural, los macrófagos son de las célulasmás productores de citoquinas, mientras que en el sistema específico lo son las células T colaboradoras.

·         La producción de las citoquinas suele ser breve, limitada al lapso de tiempo que dura el estimulo.

·         Considerando las diversas citoquinas, estas pueden exhibir una o varias de las siguientes cualidades:   pleiotropia, redundancia, sinergismo, antagonismo.

Las citoquinas ejercen su acción al unirse a receptores específicos para cada citoquina en la superficie de la célula en la ejercen el efecto. La afinidad de cada receptor hacia su citoquina correspondiente suele ser bastante alta, del orden de lo femtomolar.

Utilizando la analogía de lo que ocurre con las hormonas del sistema endocrino, laacción de las citoquinas se puede clasificar en:

·         de tipo autocrino.

·         de tipo paracrino.

·         de tipo endocrino.

Las citoquinas controlan el sistema inmune de varias maneras, que podemos agrupar de la siguiente manera:

·         regulando la activación, proliferación y diferenciación de varios tipos de células.

·         regulando secreción de anticuerpos y de otras citoquinas.

14.3 estructura y función de las citoquinas

 Las citoquinas son proteínas o glucoproteinas de menos de 30 kda. Muchas de ellas pertenecen a la llamada familia de las hematopoyetinas, tienen estructuras terciarias parecidas: una configuración a base de un conjunto de cuatro hélices alfa, con poca estructura en lamina beta.

14.4 receptores se citoquinas

14.4.1 estructura general de las familias de receptores de citoquinas

Hay diversos tipos de membrana para citoquinas, pero se pueden agrupar en cinco familias:

·         familia de receptores de citoquinas de la superfamilia de las inmunoglobulinas.

·         Familia de clase I de receptores de citoquinas.

·         .Familia de claseII de receptores de citoquinas. Ejemplos de ligados son los interferones no inmune.

·         Familia de clase II de receptores de citoquinas. Ejemplos de ligados son los interferones no inmune.

·         Familia de receptores de TNF:sus miembros se caracterizan por un dominio extracelular rico en cisteinas.Ejemplos de ligados: TNY-alfa, TNF-Beta, CD4O.

·         Familia de receptores de quimioquinas:son proteínas integrales de membrana con 7 hélices alfa inmersas en la bicapa lipídica.

La subfamilia de receptores a la que pertenece el receptor de IL-2 consta de tres subunidades:

·         cadena alfa especifica de cada citoquina.

·         Dos subunidades transductoras de señal.

14.4 transducción de señal

El modelo que se puede aplicar a muchos receptores de la clase I y clase  II:

1.      La citoquina provoca la dimerización las subunidades del receptor.

2.      Una serie de protein – quinasa se unen a las colas de subunidades del receptor.

3.      Las JAK se autofosforilan.

4.      Las JAK  autofosforilan a su vez determinadas tirosinas de las colas del receptor.

5.      La STAT se unen algunas tirosinas fosforiladas.

6.      Las JAK fosforilan a las STAT.

7.      Al quedar fosforiladas, las STAT pierden su afinidad por las colas del receptor.

8.      Los dímeros  de STAT fosforilados emigran al núcleo de la célula.

14.5 antagonistas de citoquinas

La actividad biológica  de las citoquinas esta regulada fisiológicamente por dos tipos de antagonistas:

·         Los que provocan el bloque del receptor al unirse.

·         Los que inhiben la acción de la citoquina al unirse a esta.

14.5 consecuencias biológicas de la secreción

Citoquinas por parte de los linfocitos TH1 y  TH2

Las células TH1 producen IL-2, IFN-y y TNF-B. Son responsables de funciones de inmunidad celular (activación de linfocitos Tc e hipersensibilidad de tipo retardado), destinadas a responder a parásitos intracelular (virus, protozoos, algunas bacterias).

Las células TH2 producen IL-4, IL-5, IL-10e IL-13. Actúan como colaboradoras en la activación de las células B, y son más apropiadas para responder a bacterias extracelulares y a helmintos. También están implicadas en reacciones alérgicas (ya que la Il-4 activa la producción de IgE y la IL-5 activa a los eosinofilos).

Un punto importante en todo esto es la existencia de una regulación cruzada entre TH-1 y TH-2:

·         El IFN-y secretado por las TH-1 inhibe la proliferación de las TH-2.

·         Por su lado, la IL-10 secretada por las TH2 inhibe la secreción de IL-2 e IFN-y por parte de las TH1.

Esta inhibición en realidad no es directa: la Il-10 produce un descenso marcado de la cantidad de MHC-II de las células presentadoras de antígeno, que por lo tanto ya no pueden bien su papel de activar a las TH1. Además, las Th2 inhiben por sus citoquinas la producción en macrófagos del nítrico (NO) y otros bactericidas, así como la secreción por estos macrófagos de Il-1, IL-6, IL-8 y otras citoquinas.

Este fenómeno de regulación negativa cruzada explica las ya antiguas observaciones de que existe una relación inversa entre la producción de anticuerpos y la hipersensibilidad de tipo retardado.

Obsérvese que los macrófagos y otras células presentadoras  de antígenos también producen citoquinas (como la IL-12, descubierta hace relativamente poco tiempo) que regulan a su vez funciones inmunes efectoras. La Il-12 se produce en macrófagos activados en respuesta a infecciones bacterianas o de protozoos. Esta citoquina provoca la proliferación de células NK y Th1, que aumentan la producción de IFN-y. Esta infección inmune ayuda en la mayor activación de macrófagos.

15 Regulación y tolerancia

15.1 introducción

La respuesta inmune especifica, tanto humoral como celular, esta regulada tanto en su naturaleza como en su intensidad y duración por una serie de factores:

·         Por el antígeno.

·         Por anticuerpos.

·         Por inmunocomplejos.

·         Por la naturaleza de la célula transportadora.

·         Por citoquinas.

·         Por factores genéticos del hospedador.

·         Por redes idiopáticas.

·         Por regulación neuroendocrina.

 15.2REGULACIÓN POR EL ANTÍGENO

15.2.1 según la naturaleza.

·         Las bacterias extracelulares, los productos bacterianos, y en general los antígenos solubles suelen inducir principalmente una respuesta humoral.     

·         Los patógenos intracelulares provocan sobre todo respuesta celular. Si los parásitos no logran ser eliminados, pueden aparecer patologías.

Cuando el antígeno es eliminado, las células T y B vuelven a reposo, por lo que el sistema inmune va disminuyendo la intensidad de su respuesta.

 15.2.2Según la dosis

·         Las dosis óptimas inmunogénicas dependen de cada antígeno, pero en general dosis muy altas inhiben la respuesta inmune.

·          En algunos casos, la concentración alta de antígeno origina delección clonal de células específicas para dicho antígeno.

 15.2.3  Según la vía de administración

·         La administración subcutánea o intradérmica suele ser inmunogénica.

·         Pero grandes cantidades de antígeno por vía oral, venosa o como aerosol pueden provocar tolerancia inmunológica o una desviación de respuesta

 15.2.4  Competencia entre antígenos.

La presencia de un antígeno determinado en una mezcla de antígenos puede provocar una gran disminución de la respuesta inmune a esos otros antígenos. Esto puede ocurrir incluso entre epitopos de una misma molécula antigénica.

 15.3 REGULACIÓN POR ANTICUERPOS

15.3.1 Supresión por IgG

Se trata de una retrorregulación negativa basada en supresión mediada por los anticuerpos de clase IgG.

"pecado antigénico original" es la tendencia a producir, durante la respuesta secundaria anticuerpos de la especificidad que fue predominante en la respuesta primaria, a pesar de que en la entrada secundaria y ulterior del antígeno las variantes sean diferentes a la original.

 15.3.2 MEJORA DE LA RESPUESTA INMUNE POR IGM

Experimentalmente se ha visto que cuando se administra simultáneamente un antígeno y anticuerpos monoclonales IgM frente a dicho antígeno, se mejora la respuesta inmune. Las posibles explicaciones son:

•          Desarrollo de una respuesta anti-idiotípica a la IgM monoclonal, que amplifica la respuesta (ver más adelante el concepto de regulación por anti-idiotipos).

•          Unión de complejos inmunes Ag-IgM monoclonal a los receptores para Fc de ciertas células presentadoras, que de esta forma mejoran su capacidad de engullir, procesar y presentar el antígeno.

15.4 REGULACIÓN POR INMUNOCOMPLEJOS

Los complejos Ag-Ac que surgen durante una respuesta inmune pueden mejorar o suprimir, según los casos, la respuesta inmune.

El antígeno que forma parte del inmunocomplejo puede quedar entrecruzado por un brazo Fab de la mIg del linfocito B y por un brazo Fab de un Ac distinto (que reconoce otro epitopo) que forma parte del inmunocomplejo, y que está unido a la célula B por el engarce de su porción Fc a un receptor para Fc. Esto puede producir una seña inhibitoria en la ruta de los segundos mensajeros, de modo que el linfocito B entra en un estado de no respuesta.

15.5 PAPEL DE LAS CÉLULAS PRESENTADORAS EN LA REGULACIÓN

Una célula presentadora profesional suele generan las dos señales (incluida la coestimulatoria) para activar al linfocito al que presenta el péptido procesado. Precisamente el papel de los coadyuvantes (véase tema 4) suele ser el de inducir en las APC grandes niveles de MHC y moléculas coestimulatorias (como B7), con lo que facilitan y potencian la respuesta inmune.

15.6 PAPEL DE LAS CITOQUINAS SECRETADAS POR LAS SUBPOBLACIONES DE CÉLULAST CD4+

Para este epígrafe, remitimos a lo dicho en el tema 14(citoquinas)

15.7 FACTORES GENÉTICOS

La capacidad de respuesta inmune depende del fondo genético de cada individuo. Mediante experimentos genéticos se ha determinado la existencia de genes (llamados en general Ir) que condicionan o modulan la respuesta inmune. Algunos de ellos están ligados al complejo MHC, mientras que otros residen fuera de esa zona.

15.7.1 INFLUENCIA DEL COMPLEJO MH

El que determinados haplotipos condicionen una mayor sensibilidad a determinado agente puede explicarse por dos tipos de mecanismos:

•             Durante la selección intratímica determinado clon de linfocitos puede quedar deleccionado por su capacidad de reconocer auto-péptidos en el surco de MHC; luego, en la vida adulta, ciertos péptidos del patógeno resultan ser parecidos a los autopéptidos, por lo que no podrán ser presentados ni servir para activar los linfocitos T (huecos en el repertorio).

 15.7.2 GENES NO LIGADOS AL COMPLEJO MHC

Se han descubierto unos 10 genes que controlan la capacidad de respuesta global del organismo a antígenos complejos. Algunos afectan a la capacidad del macrófago para procesar antígeno y a su actividad microbicida. Otros afectan a la tasa de proliferación de células B.

Evidentemente, la ausencia de cualquier gen determinante de alguna función esencial en el sistema inmune puede condicionar fenotipos patológicos: p. ej., los mutantes incapaces de fabricar la proteína C3 del complemento muestran gran susceptibilidad a infecciones bacterianas y a enfermedades por complejos inmunes.

 15.8 REDES IDIOTÍPICAS

El desarrollo del sistema inmune se establece la tolerancia a los auto-antígenos, esencialmente porque se eliminan los clones de linfocitos autoreactivos (que reconocen moléculas propias).

Consideremos las inmunoglobulinas como auto-antígenos. En las primeras fases de vida, se induce la tolerancia hacia las porciones constantes (Fc) porque globalmente existen en grandes concentraciones, pero no se induce tolerancia frente a los idiotipos, (residentes en la parte variable de Fab) porque cada uno de ellos está presente en muy pequeñas cantidades: esta es la razón por la que las inmunoglobulinas son inmunogénicas en el mismo individuo.

Consideremos un antígeno que entra a un individuo, y fijémonos en uno de los péptidos que resultan de su procesamiento. Frente a dicho péptido el sistema inmune monta una respuesta humoral a base de anticuerpos (llamémosles Ac#1). Pues bien, por las razones del párrafo anterior, dicho Ac#1 provocará a su vez la producción de otros anticuerpos (Ac#2), que reconocen los idiotopos del primero: a estos segundos anticuerpos se les denomina anticuerpos anti-idiotípicos. A su vez, estos Ac#2 podrían inducir una tercera "oleada" de anticuerpos (Ac#3, anti-anti-idiotípicos).

Algunos de los anticuerpos anti-idiotípicos reconocerán al paratopo del Ac#1, y por lo tanto, son como la imagen interna que tiene el organismo del epitopo del antígeno exógeno. Esta imagen interna podría servir para seguir activando al sistema inmune aun cuando hubiera desaparecido el antígeno exógeno que desencadenó la respuesta, asegurando suficiente expansión clonal y células de memoria.

El diseño de vacunas más seguras a base de anti-idiotipos que sean la imagen interna de determinado antígeno. Esto puede ser interesante sobre todo cuando se desconoce el antígeno exógeno real o cuando éste es carbohidrato o glucoproteína, y por lo tanto no se puede recurrir a la clonación de genes.

15.9 supresión de células T

Cuando se administra aun animal grandes dosis de un antígeno, se vuelve incapaz de responder a ese antígeno. En los años 70 se demostró que tal estado de tolerancia se podía transferir de un animal a otro sintético simplemente por trasfusión de linfocitos.

·         La supresión puede deberse, en algunos casos, a linfocitos T clásicos. En algunos sistemas experimentales puede explicarse por el efecto citotoxico de linfocitos T DC8+: sobre células reproductoras de IL-2 y otras citoquinas.

15.10 Redes inmuno Neuro Endocrinas

Debidoa sucomplejidad, la inmunología no esta bien estudiada en cuanto a suinterrelación con la neurología y endocrinología.

 Actualmente existe evidencia de comunicación tridireccional entre sistema inmune y sistema nervioso y sistema endocrino. EL sistema nervioso central puede influir de varias formas sobre el sistema inmunitario.

 El sistema linfático puede afectar directamente a ciertos linfocitos, o influir indirectamente sobre el transito linfocitario al regular el suministro de sangre alos órganos linfoides. Ciertas hormonas pituitarias (como GH, endorfinas y encefalinas) pueden actuar directamente sobre linfocitos y monocitos\macrófagos. EL sistema nervioso autónomo, especialmente el simpático inerva a órganos linfoides primarios y secundarios: Fibras adrenérgicas que terminan en el estroma de la medula ósea y en la corteza y medula del timo. En el adulto, las fibras adrenérgicas inervan las áreas T de bazos y ganglios El sistema nervioso central (SNC) puede actuar sobre el sistema endocrino, que a su vez influye sobre el sistema inmune. Su vez el sistema inmune puede influir sobre los otros sistemas Ante una situación de estrés hambre daño físico. El hipotálamo hace una hipótesis anterior libere hormona adrenocorticoides (ACTH), la cual actúa sobre la corteza dela capsula suprarrenales para que a su ves vez liberen (como la hidrocortisona.

15.5.11 tolerancia inmunológica

Se define la tolerancia como la ausencia específica de respuesta inmune frente a un antígeno, ya sea propio o extraño, inducida por  el contacto previo con dicho antígeno. Se trata de un estado activo (no es una simple ausencia de respuesta), dotado de especificidad y de memoria.

Los antígenos que inducen este estado e tolerancia se denominan tolerógenos, para distinguirlos de los que provocan respuesta inmune (inmunogenos).

La tolerancia se puede desarrollar de modo natural, como cuando un animal en desarrollo se vuelve incapaz de responder a sus propias moléculas (autototolencia). Cuando este sistema falla, se producen patologías por autoinmunidad.

La tolerancia producida experimentalmente es un estado de ausencia de respuesta a un antígeno que normalmente seria inmunogenico. Para ellos, como veremos, el antígeno ha de ser administrado bajo ciertas condiciones.

15.11.1 Propiedades de la inducción de la tolerancia

·         La tolerancia es una estado adquirido (``aprendido’’), no innato.

·         Que se induce más fácilmente en linfocitos inmaduros.

·         Que se induce  cuando no hay señal coestimuladora.

·         Que se requiere que el antígeno persista para que dicho estado permanezca.

A continuación desarrollaremos cada uno de estas propiedades de la inducción de la tolerancia, aludiendo a experimentos históricos que fueron revelando estos aspectos.

1.      La tolerancia es una estado aprendido o adquirido.

·         A principios de siglo, mucho antes de los experimentos sobre la tolerancia, Paul Ehrlich postulo que el sistema inmune debía tener un mecanismo para evitar la formación de anticuerpos frente al propio individuo (a esto lo bautizo con el nombre latino de horror autotoxicus).

·         En Traub indujo en ratones tolerancia específica a cierto virus al inocular dicho virus intrauterinamente.  El virus persistía toda la vida del animal, que era incapaz de producir anticuerpos frente a dicho patógeno

2.      La tolerancia se induce mejor en linfocitos inmaduros

Triplett sometió a prueba la teoría de Burnet de que el aprendizaje de lo propio se realiza durante el desarrollo fetal. Extirpaba la pituitaria a renacuajos, y posteriormente, al llegar a fase de ranas adultas, les inyectaba su propia pituitaria, comprobando quelarechazaban. En cambio, si solo extirpaba la mitad de la pituitaria al renacuajo, y a la correspondiente rana le infundía la mitad extirpada, comprobada que la aceptaba.

3.      La distinción entre inmunidad y tolerancia depende de que el linfocito reciba o no una señal coestimulatoria

·         Este punto fue propugnado en 1970 por Brestcher y Cohn.

·         La evidencia experimental llego en los años 80, con los experimentos de Lafferty y colaboradores: injertos de islotes pancreáticos eran aceptados cuando se eliminaban del hospedador células presentadoras profesionales que son las que normalmente suministran la segunda señal (coestimulatoria).

4.      El mantenimiento de la tolerancia depende de la persistencia del antígeno.

·         La persistencia del antígeno juega un papel esencial en el mantenimiento de la tolerancia.

15.11.2  factores que afectan a la tolerancia experimental

Los principales factores que afectan a la tolerancia experimentalmente inducida son el estado del antígeno, su dosis y vía de entrada, y el estado de los linfocitos.

1.      Vía de entrada

 Las rutas de entrada que mejor inducen tolerancia son las de administración oral y la intravenosa, La tolerancia oral puede que haya evolucionado para evitar reacciones contra proteínas ingeridas necesarias para la nutrición. La administración intravenosa tiene más probabilidades de inducir tolerancia que la subcutánea.

2. Estado del antígeno

 Los estables solubles inducen mejor la tolerancia que los particulados.

3. Dosis del antígeno

Dosis muy altas o muy bajas del antígeno pueden inducir estado de tolerancia, existiendo lo que se denomina como zona de tolerancia a dosis a dosis altas.

4-Susceptibilidad de las células T y B

 Parece ser que existe una susceptibilidad intrínseca diferente para la tolerancia en los linfocitos T y B:

·         Los estudios sobre mecanismos de tolerancia han experimentado un impulso con la tecnología transgénica.

15.11.3 los estudios sobre los mecanismos de tolerancia han experimentado un impulso con la tecnología

Con las técnicas de ingeniería genética es posible diseñar ratones de laboratorio que portan genes previamente clonados bajo el control de promotores adecuados (ratones transgénicos). Desde el punto de vista de cómo se logra el estado funcional de tolerancia, se pueden distinguir varios tipos de mecanismos: -Delección clonal: eliminación física de las células auto-reactivas en algún momento de su proceso de maduración. -Aborto clonal: bloqueo de la maduración. -Anergia clonal: inactivación funcional del linfocito maduro. -Ignorancia clonal: clones de linfocito T o B autor reactivo potencialmente funcional.

Desde el punto de vista de donde se produce la inducción de tolerancia, se puede distinguir entre tolerancia central y tolerancia periférica.

·         Tolerancia central: La que ocurre en los órganos linfoides primarios con los linfocitos inmaduros.

·         Pero esta tolerancia central no debe de ser la única, ya que es difícil imaginar que todos los posibles auto antígenos lleguen al timo y a la medula ósea durante la maduración de los linfocitos T y B.

1.      Tolerancia central en linfocitos T

 Parece ser que los auto antígenos secretados por diversos órganos y tejidos llegan al timo, donde son internalizados y presentados por macrófagos y células dendríticas.

 2. Tolerancia periférica (postimica) de linfocitos T

 Algunas células T potencialmente autos regresivos logran escapar de la selección negativa del timo, por lo que el sistema inmune posee mecanismos para evitar su acción.

 3. Tolerancia central de linfocitos B

 Existen evidencias de que existe tolerancia central por deleccion clonal de linfocitos B inmaduros, durante su maduración en la medula ósea. Por otro lado, los linfocitos B inmaduros que unen antígeno propio soluble quedan anergicos, al bajar el nivel de mIgm y aumentar el de mIgd.

4. Tolerancia periférica de linfocitos B

Son varios los mecanismos que se han estudiado:

·         Deleccion clonal de linfocitos B.

·         Anergia clonal cuando los  receptores del linfocito B tienen un alto grado de ocupación.

Parálisis  inmunológica

La parálisisinmunológica ante dosis elevadas del antígeno, fue demostrada por primera vez en 1942, por FELTON  describió que era posible inducir la pérdidaespecífica, de reactividad a polisacáridos neumococcicos en ratones (parálisis de felton). Desde entonces se han utilizados muchos tipos de antígenos para producir tolerancia en el animal adulto, por el mecanismo de sobrecarga antigénica. Esta tipo de parálisis requiere la persistencia del antígeno y es, más fácil de lograr con antígenos, que posean relativa resistencia a la degradación. Laparálisisinmunológica es específica y se ha demostrado que no se forman anticuerpos durante la misma. Esta clase de tolerancia se puede inducir con la administración  de antígenos dotados de parecidas, pero no idéntica, especificidad sobre todo cuando difieren solo en gruposhaptenicos.

La unión parabiotica de animales genéticamente, distintos suele poner punto y final, a un estado toxico en uno o en ambos, miembros de la unión. En todo caso, si la disparidad genética entre los dos, no es grande es posible que se de la tolerancia. Este tipo de tolerancia es muy similar a la parálisis producida por la parálisis de FELTON dependiendo de la persistencia de antígenos especificos.asi , mismo la inyección repetidas por parálisis incompleta ,o incluso de fracciones subcelulares ,a ratones a llegado al desarrollo de adaptación negativa especifica, aun en la vida adulta .la inducción de esta forma de adaptación negativa resulta fácil cuando la barrera de histocompatibilidad es relativamente leve pero cuando las diferencias de histocompatibilidad son grandes la adaptación se vuelve mas difícil.