UNIVERSIDAD TECNOLÓGICA DE SANTIAGO
(UTESA)
Grupo: 04
Presentado por:
Joselina Guerrero 1-11-1030
Alfred Polanco 2-10-2516
Jefry Nuñez 2-10-2116
Karina Rodriguez 1-11-0561
Karla ovalle 1-11-0490
Stephanie Duran 1-11-0465
Jose Rafael 2-10-1328
Dorianny Salas 1-11-0306
Wirline flaurisco 2-101078
Andy 1-11-0771
Tema: Introducción al sistema inmune,
Regulación y tolerancia
Parálisis inmunológicas, Citoquinas
Inmunología.
Introducción al sistema inmunitario
Sin los mecanismos de defensa del cuerpo prácticamente se nos haría imposible sobre vivir, gracias a este sistema de defensa nuestro cuerpo es capaz de distinguir los agentes patógenos es decir lo propio de lo extraño.
Inmunidad: Conjunto de mecanismos de defensas de los animales frente gentes extraños.
Inmunología: Ciencia biológica que estudia todos los mecanismos fisiológicos de defensa de integridad biológica del organismo.
Respuesta inmune: Actuación integrada de un gran número de mecanismos heterogéneos de defensas contra sustancias y agentes
Desarrollo histórico de la inmunidad.
La inmunología es una ciencia autónoma, sus orígenes han estado ligados a microbiología, su objeto consiste en el estudio de las respuestas de defensas que han desarrollado los animales frente a la invasión por microorganismos o partículas extrañas.
Desarrollo histórico de la inmunológica
La inmunología es una ciencia autónoma y madura, pero sus orígenes han estado ligados a la microbiología. Su objetivo consiste en el estudio de las respuestas de defensa que han desarrollado los animales frente a la invasión por microorganismo o partículas extraños.
Aunque su interés se ha dirigido especialmente sobre aquellos mecanismo altamente evolucionados e integrados, dotados de especificidad y de memoria, frente a agentes reconocidos por el cuerpo como propios, así como de su neutralización y degradación.
La inmunología presenta un prolongado periodo pre-científico de observaciones y aproximaciones meramente empíricos.
La resistencia a ulteriores ataques de una enfermedad infecciosa fue recogida en escrituras antiguas por el historiador griego tucidides (464-404 a.c.) narra que una epidemia durante la guerra del Peloponeso, los enfermos eran atendidos solo por aquellos que sobrevivían a la enfermedad, en la seguridad de que estos no volvían a ser contagiado.
El primer descubrimiento a la inmunización con criterios racionales fue realizado por el medico inglés Edward jenner (1749-1823) tras de que las vaqueras que habían adquirido la viruela vacunal por la grave y deformante viruela humana.
En mayo de 1796 inoculo a un niño fluido procedente de las pústulas vacúnales de sarad nelmes, semanas después el niño fue inyectado con pus de una pústula de un enfermo de viruela, comprobando que no quedaba afectado por la enfermedad.
Este publico sus resultados, pronosticando que la aplicación de su método podría llegar a erradicar la viruela.
El primer abordaje plenamente científico de problemas inmunológicos se debió, a Louis Pasteur. Este observo en 1880 que la inoculación de gallinas de cultivos viejos, poco virulentos, las protegían de contraerla enfermedad cuando posteriormente eran inyectadas con cultivos normales virulentos. De esta forma se obtuvo la primera vacuna a base de microorganismos atenuados.
Pero el 2 de junio de 1881, cuando ante un gentío expectante se pudo comprobar la muerte del grupo control de ovejas y vacas no inoculadas frente a la supervivencia de los animales vacunados.
Realizo la primaria vacunación antirrábica en humanos el 6 de julio de 1885, sobre el niño Joseph meister, que había sido mordido gravemente por un perro rabioso. A este caso siguieron otros muchos, lo que valió a Pasteur, reconocimiento universal y supuso el apoyo definitivo a su método de inmunización.
Estos logros llevaron a la creación del INSTITUTO PASTEUR.
El ruso llya llich mechnikov ya integrado en el instituto Pasteur propuso la idea de que los fagocitos constituyo el núcleo de la teoría de la inmunidad celular, de modo que los fagocitos se consideraba como la base principal del sistema de defensa inmune del organismo.
La escuela alemana de koch hacia hincapié en la importancia de los mecanismos humorales (teoría de la inmunidad humoral). Emil von behring y shibasaburo kitasato, observaron que el cuerpo produce ‘’antitoxinas’’ que neutralizan las toxinas de forma especifica y evidenciaron que el suero que contiene antitoxinas es capaz de proteger a animales a una dosis letal de la toxina.
Ehrlich produce una obra científica, en la que va ahondando en la comprensión de la inmunidad humoral. En 1900 da a luz su ‘’teoría de las cadenas laterales’’, en la que formula una explicación de la formación y especificidad de los anticuerpos, estableciendo una base química para la interacción de estos con los antígenos.
R.kraus visualiza por primera vez, en 1897, una reacción antígeno-anticuerpo, al observar el enturbamiento de un filtrado bacteriano al mezclarlo con un suero inmune especifico (antisuero). se creyó que el suero posee distintas actividades inmunes humorales , ej: antitoxina (neutralización de toxinas), precipitina (precipitación de toxinas), aglutinina (aglutinación de bacterias) y bacteriolisima (lisis de bacterias). Todas esas actividades se debían a un único tipo de entidad, que fue bautizado como anticuerpo.
La inmunoquimica, con los trabajos de Karl landsteiner, su primera contribución de importancia había sido la descripción mediante reacciones de aglutinación, del sistema de antígenos naturales (ABC0) de los eritrocitos humanos (1991-1902), completada (en colaboración con von durgen y hirzfeld), con las subdivisiones del grupo A Y el estudio de su transmisión hereditaria.
Landsteiner estudio sistemáticamente las características de inmunogenicidad y especifidad de reacción de antígenos con anticuerpos, valiéndose de la modificación química de antígenos, denominado haptenos a aquellos grupos que por si mismos no desencadenan formación de anticuerpos, pero si lo hacen tras ser conjugados a proteínas portadoras.
La Inmunogenética. Nace cuando bernstein describe en 1921 el modelo de transmisión hereditaria de los cuatro grupos sanguíneos principales, basándose en el análisis estadístico de sus proporciones relativas, y con landsteiner y levene (1927) de los nuevos sistemas MN y P.
Otras de las grandes controversias de los primeros tiempos de la inmunología se referían al tipo de mecanismos postulados para explicar la especifidad en la reacción antígeno-anticuerpo. Se propusieron dos tipos teorías: la selectiva y la instructiva. La primera formulación de tipo instructivo se debió a paúl ehrlich (teoría de las cadenas laterales): suponía que las células inmunes expresan en su superficie gran variedad e cadenas laterales preformadas; la unión de un agente patógeno determinado con una cadena lateral adecuada seria análoga a la complementariedad entre una llave y su cerradura. Esta teoría supone que la selectividad de la cadena lateral está determinada previamente a la exposición al antígeno, que solo actúa seleccionando la producción y liberación de la cadena adecuada.
El antígeno juega un papel un papel central a la hora de determinar la especificidad del anticuerpo correspondiente, se sugería que el antígeno serviría como un molde alrededor del cual se plegaria la molécula del anticuerpo, que de esta forma adquiriría su especificidad.
La teoría de la selección clonal por el australiano macfarlane burnet esta argumentada que cada linfocito B, previamente al contacto con el antígeno, sintetiza un único tipo de anticuerpo, especifico para cada antígeno determinante antigénico, de modo que la unión del antígeno causa proliferación clonal del linfocito B, con la consecuente síntesis incrementada de anticuerpos específicos. Entre los hitos recientes de que hay que citar la técnica de producción de anticuerpos monoclonales a partir de hibridomas, desarrollada por cesar milstein y georges kohler en 1975, y que presenta una enorme gama de aplicaciones en biomedicina, o el desentrañamiento de los fenómenos de reorganización genética responsables de la expresión de los genes fr inmunoglobulinas, por susumi tonegawa.
El sistema inmunitario consta de varias "líneas de defensa" principales: Inmunidad innata línea de defensa que permite controlar a mayor parte de los agentes patógenos. Inmunidad adquirida suministra una respuesta específica frente a cada agente infeccioso. Posee memoria inmunológica específica una serie de barreras naturales una protección biológica por medio de la microflora
VISIÓN GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIO
Barreras anatomías y físicas
1. Las barreras anatómicas (superficies corporales)
La parte externa de la epidermis está compuesta de varias capas de células muertas, recubiertas de las proteínas queratina, resistentes al agua. Dicha capa se renueva cada 15-30dias- la dermis subyacentes contiene tejido conectivo con vasos sanguíneos, glándulas sebáceas y sudoríparas y folículos pilosos.
2. Función de PH
Estomago pH bajo, en la piel y la vagina ligeramente acido.
3. Función de la temperatura
Muchas especies no son susceptibles a ciertos microorganismos sencillamente porque su temperatura corporal inhibe el crecimiento de estos.
4. Sustancias antimicrobianas del organismo.
La lisozina
Beta-lisina
Espermina
5. Secuestro de hierro
En la sangre el Fe está unido a la trasnferina. Sin embargo algunos patógenos han evolucionado mecanismos para obtener Fe a partir de algunas de estas proteínas; se trata de un tipo de moléculas llamadas sideroforos, que pueden captar hierro Fe a partir de la trasnferina.
Protección de la microbiota normal
La microbiota normal del organismo evita la colonización del hospedador por microorganismos exógenos.
En la piel existen dos tipos principales de "hábitat":
la superficie de la piel
Las glándulas; sudoríparas y sebáceas
La boca posee una población heterogénea de bacterias.
son importantes los representantes orales del género Estreptococos salivaris , S.mitis y S. mutans
El intestino grueso posee una abundantísima flora microbiana, con una concentración del orden de 1010 bacterias/ml.
Sistema inmunitario (propiamente dicho)
Sistema de inmunidad innata, natural o inespecífica
Si el microorganismo o partícula extraños logran atravesar la piel y los epitelios, se pone en marcha el sistema de inmunidad natural.
1. Células:
Fagocitos
En la sangre los PMN neutrófilos y los monocitos.
En los tejidos: los macrófagos, que se diferencian a partir de los monocitos.
Células asesinas naturales (células NK):
son leucocitos que se activan por interferones inducidos en respuesta a virus.
2. Factores solubles:
Proteínas de fase aguda
aumentan su concentración rápidamente unas 100 veces ante una infección
Sistema del complemento
se trata de un conjunto de unas 20 proteínas del suero que interaccionan entre sí
3. Funcionamiento del sistema de inmunidad natural
Endocitosis
La endocitosis es la ingestión de material soluble del fluido extracelular por medio de invaginación de pequeñas vesículas endocíticas. La endocitosis puede ocurrir de dos maneras distintas:
A) Pinocitosis: La internalización de las macromoléculas ocurre por invaginación inespecífica de la membrana plasmática
B) Endocitosis mediada por receptor: Las macromoléculas son selectivamente internalizadas debido a su unión a un receptor específico de la membrana
Fagocitosis
La fagocitosis es la unión del microorganismo a la superficie de una célula fagocítica especializada por algún mecanismo inespecífico, de tipo primitivo.
La fusión de los gránulos de los fagocitos origina la destrucción del microbio en unos pocos minutos.
La destrucción del microorganismo en los lisosomas secundarios de los fagocitos se produce por tres tipos de mecanismos:
Mecanismos dependientes de oxígeno
Mecanismos independientes de oxígeno
Mecanismos dependientes de óxido nítrico
Activación del complemento por la ruta alternativa:
El complemento se activa por dos rutas diferentes: la ruta clásica y la ruta alternativa Ambas rutas consisten en un sistema de activación enzimática en cascada, que sigue la lógica de que el producto de una reacción es a su vez una enzima para la siguiente reacción, produciéndose una respuesta rápida y amplificada del estímulo inicial.
Funciones biológicas del complemento activado por la ruta alternativa:
a) la lisis celular por el CAM.
b) estimulan la tasa respiratoria de los PMN neutrófilos.
Lo cual supone la liberación de una variedad de sustancias.
I. Histamina
II. Heparina
III. factores quimiotácticos
Reacción de inflamación aguda:
Es una reacción ante la entrada de un microorganismo a un tejido, con síntomas de dolor enrojecimiento, hinchazón y sensación de calor, con un edema.
Los péptidos C3a y C5a, junto con los factores quimiotácticos, atraen hacia el tejido afectado a los PMN que están circulando por la sangre, que atraviesan los capilares ayudados por el efecto de vasodilatación de la histamina.
La vasodilatación y el incremento en la permeabilidad capilar facilitan la entrada al tejido dañado de las enzimas del sistema de coagulación sanguínea.
Una vez ocurrida la respuesta de inflamación aguda, y eliminado el microorganismo por los fagocitos, tiene lugar la reparación del tejido dañado y la regeneración con tejido nuevo.
Otros mecanismos de inmunidad inespecífica
A) Mecanismos humorales:
Proteínas de fase aguda. Estas proteínas incrementan su concentración espectacularmente cuando se produce una infección.
Interferones. Los interferones modulan, además la función de las células NK.
B) Mecanismos celulares: dependen de células que destruyen "desde fuera" (no por fagocitosis) células NK (asesinas naturales) poseen gránulos citoplásmicos. Su papel es reconocer células tumorales o infectadas con virus.
Una perforina, proteína que se ensambla en la superficie de la célula enferma y origina un canal parecido al de CAM, provocando la lisis.
El sistema de inmunidad adaptativa o específica
Algunos microorganismos no desencadenan activación del complemento por la ruta alternativa, y no pueden ser lisados porque no llegan a quedar opsonizados por la proteína C3b. Para poder enfrentarse con estos "invasores", la evolución ha desarrollado, una barrera defensiva adicional que funcionan como "adaptadores flexibles", por un lado se unen a los fagocitos, y por el otro se unen al microorganismo.
Este tipo de adaptadores son los anticuerpos.
En la inmunidad específica se dan dos tipos de respuesta:
Inmunidad específica humoral
Inmunidad específica celular
Los anticuerpos son los mediadores de la inmunidad específica humoral.
La unión entre el antígeno (Ag) y el anticuerpo específico (Ac) provoca:
activación del complemento por la ruta clásica
opsonización
neutralización directa
Los Ac están producidos por las células plasmáticas, diferenciadas a partir de los linfocitos B.
Cada tipo de Ac está preformado antes de entrar en contacto por primera vez con el Ag.
Tras su primer contacto cada linfocito B se multiplica y diferencia hasta dar un clon de células plasmáticas, que fabrican y excretan grandes cantidades del Ac específico para el que estaba programado el linfocito original.
La respuesta de formación de Ac provocada tras el primer contacto de cada Ag con el linfocito B se llama respuesta primaria. Este primer contacto confiere al individuo una memoria inmunológica. En la respuesta secundaria la formación de Ac es más rápida y más intensa. aparte del clon de células plasmáticas, se generó en paralelo otro clon de células B de memoria. Estos linfocitos cebados de memoria necesitan menos divisiones celulares antes de poder diferenciarse a su vez en células plasmáticas productoras de Ac.
La memoria inmunológica es específica para cada antígeno. El cuerpo desarrolla ontogenéticamente un sistema para distinguir lo propio y evitar reaccionar contra él.
La inmunidad celular es la otra rama de la inmunidad específica
que está mediatizado por linfocitos T
Los linfocitos T reconocen al Ag extraño siempre que esté situado sobre la superficie de células del propio organismo hospedador. Pero no pueden reconocer al Ag por sí solo, sino que éste ha de estar en combinación con una molécula marcadora de la superficie celular.
Las moléculas marcadoras de superficie pertenecen al llamado sistema principal de histocompatibilidad
Funcionalmente, existen dos tipos de linfocitos T:
linfocitos T citototóxicos o matadores (TC)
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linfocitos T colaboradores o coadyuvantes ("helper") (TH)
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Los linfocitos T citotóxicos son los principales efectores de la inmunidad específica celular. Cada clon de TC está programado para fabricar un solo tipo de receptor, y reconoce la combinación de un determinado Ag junto con una molécula MHC de clase I, situados sobre la superficie de la célula diana enferma.
Los linfocitos T colaboradores no tienen actividad matadora, sino que ocupan un papel central en el sistema inmune, activando a otras células: macrófagos, linfocitos TC y B.Los linfocitos TH juegan un papel importante en la activación y expansión clonal de los linfocitos B para producir anticuerpos, y de los linfocitos T citotóxicos.
La inmunidad innata y la adquirida no se dan independientes una de la otra, sino que interactúan estrechamente entre sí en toda respuesta inmune.
CITOQUININAS
Las citoquinas (o citocinas) son un grupo de proteínas de bajo peso molecular que actúan mediando interacciones complejas entre células de linfoides, células inflamatorias y células hematopoyéticas.
Sus funciones son muy variadas, pero se pueden clasificar en unas pocas categorías:
En el pasado reciente hubo un cierto galimatías con la cuestión de su denominación. Así, muchas de las primeras citoquinas se descubrieron como señalizadoras entre leucocitos, por lo que se denominaron interleuquinas; otras eran secretadas por monocitos/macrófagos, por lo que se llamaron monoquinas.
Las citoquinas son un grupo de proteínas secretadas de bajo peso molecular, producidas durante las respuestas inmunes natural y específica. Se unen a receptores específicos de la membrana de las células donde van a ejercer su función, iniciando una cascada de transducción intracelular de señal que altera el patrón de expresión génica, de modo que esas células diana producen una determinada respuesta biológica.
- pleiotropía
- redundancia
- sinergismo
- antagonismo
- de tipo autocrino
- de tipo paracrino
- tipo endocrino.
Las citoquinas "controlan" el sistema inmune de varias maneras, que podemos agrupar de la siguiente manera:
Las citoquinas son proteínas o glucoproteínas de menos de 30 kDa. Muchas de ellas pertenecen a la llamada familia de las hematopoyetinas, y tienen estructuras terciarias parecidas: una configuración a base de un conjunto de cuatro hélices, con poca estructura en lámina.
Generalmente actúan como mensajeros intercelulares que suelen intervenir en la maduración y amplificación de la respuesta inmune, provocando múltiples actividades biológicas una vez que se unen a los receptores específicos de las células diana adecuadas.
Aunque existen muchos tipos de células productoras citoquinas (ya hemos ido viendo unas cuantas en los temas anteriores), los más importantes son los linfocitos TH y los macrófagos, ya que sus citoquinas son esenciales para que se produzca la respuesta inmune una vez que se activan las células T y B por el contacto con las correspondientes células presentadoras de antígeno.
Principales tipos de respuesta mediatizados por la acción de las citoquinas:
1. activación de los mecanismos de inmunidad natural:
a. activación de los macrófagos y otros fagocitos
b. activación de las células NK
c. activación de los eosinófilos
d. inducción de las proteínas de fase aguda en el hígado
2. Activación y proliferación de células B, hasta su diferenciación a células plasmáticas secretoras de anticuerpos.
3. Intervención en la respuesta celular específica.
4. Intervención en la reacción de inflamación, tanto aguda como crónica.
5. Control de los procesos hematopoyéticos de la médula ósea.
6. Inducción de la curación de las heridas.
Acciones de modo específico
Hay diversos tipos de receptores de membrana para citoquinas, pero se pueden agrupar en cinco familias:
La mayor parte de los receptores de citoquinas del sistema inmune pertenecen a la familia de clase I. Todos sus miembros tienen en común poseer una proteína anclada a membrana, con un dominio extracelular en el que hay al menos un motivo característico llamado CCCC (cuatro cisteínas cercanas en posiciones equivalentes) y el llamado motivo WSXWS. Tras su porción transmembrana se encuentra una larga cola citoplásmica con ciertas tirosinas susceptibles de fosforilación.
La subunidad transductora de señal se necesita para formar el receptor de alta afinidad, y para transducir la señal al interior. Ello se logra porque tras la unión, se fosforilan ciertas tirosinas de la larga cola citoplásmica de la cadena transductora de señal.
Redundancia: por separado, las tres citoquinas citadas, al tener sendos , provocan los mismosbreceptores que tienen el mismo tipo de cadena efectos biológicos: proliferación de eosinófilos y desgranulación de basófilos.
Antagonismo: las tres citoquinas compiten entre sí por la unión de un número específicas de cadaa con las blimitado de cadenas receptor.
La subfamilia de receptores a la que pertenece el receptor de IL-2 (el llamado IL2-R) consta de tres subunidades:
Recientemente se han producido avances importantes en el desentrañamiento de la ruta que conduce desde la unión de la citoquina con el receptor de la célula diana hasta la activación de la transcripción de los genes cuyos productos son responsables de los efectos de dichas citoquinas. He aquí un modelo general que se puede aplicar a muchos receptores de las clases I y II:
1. La citoquina provoca la dimerización de las dos subunidades del receptor ,lo que coloca cercanas a sus respectivas colas citoplásmicas.
2. Una serie de proteín-quinasas de la familia de JAK se unen a las colas agrupadas de las subunidades del receptor, con lo que se esas quinasas se activan.
3. Las JAK se autofosforilan.
4. Las JAK fosforilan a su vez determinadas tirosinas de las colas del receptor.
5. Entonces proteínas de otra familia, llamada STAT se unen a algunas de las tirosinas fosforiladas de las colas del receptor, quedando cerca de las JAK.
6. Las JAK fosforilan a las STAT unidas a las colas del receptor.
7. Al quedar fosforiladas, las STAT pierden su afinidad por las colas del receptor, y en cambio tienden a formar dímeros entre sí.
La actividad biológica de las citoquinas está regulada fisiológicamente por dos tipos de antagonistas:
Los inhibidores de citoquinas suelen ser versiones solubles de los respectivos receptores , la rotura enzimática de la porción extracelular libera un fragmento soluble que retiene su capacidad de unirse a la citoquina.
Algunos virus han evolucionado (como parte de sus mecanismos de evasión del sistema defensivo del hospedador) para producir proteínas que se unen e inactivan a las citoquinas.
Las células TH . Sonb y TNF-g1 producen IL-2, IFN- responsables de funciones de inmunidad, destinadas a responder a parásitos intracelulares. Las células TH2 producen IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. Actúan como colaboradoras en la activación de las células B, y son más apropiadas para responder a bacterias extracelulares y a helmintos. También están implicadas en reacciones alérgicas En los años recientes está cada vez más claro que el resultado de la respuesta inmune depende en buena medida de los niveles relativos de células TH1 y TH2 en una respuesta a patógenos intracelulares existe un aumento de citoquinas de TH1, mientras que en respuestas alérgicas y ante helmintos es superior el nivel de las de TH2.
Un punto importante en todo esto es la existencia de una regulación cruzada entre TH1 y TH2.
Este fenómeno de regulación negativa cruzada explica las ya antiguas observaciones de que existe una relación inversa entre la producción de anticuerpos y la hipersensibilidad de tipo retardado.
Por otro lado, los macrófagos se ven inhibidos por IL-4 e IL-10 secretadas por los TH2 (de nuevo una manifestación de la inhibición cruzada entre la rama especializada en la respuesta humoral y la centrada en la respuesta celular ante parásitos intracelulares).
Otro aspecto que va quedando claro igualmente es que la predominancia de una u otra de las dos subpoblaciones de linfocitos TH depende a su vez del microambiente de citoquinas en que ocurriera la activación y maduración inicial a partir de linfocitos en reposo.
REGULACION Y TOLERANCIA
La respuesta inmune específica, tanto humoral como celular, está regulada tanto en su naturaleza como en su intensidad y duración por una serie de factores:
por el antígeno
por anticuerpos
por inmunocomplejos
por la naturaleza de la célula presentadora
por citoquinas
por factores genéticos del hospedador
por redes idiotípicas
por regulación neuroendocrina
Las bacterias extracelulares, los productos bacterianos, y en general los antígenos solubles suelen inducir principalmente una respuesta humoral.
Los patógenos intracelulares provocan sobre todo respuesta celular.
Cuando el antígeno es eliminado, las células T y B vuelven a reposo, por lo que el sistema inmune va disminuyendo la intensidad de su respuesta.
Las dosis óptimas inmunogénicas dependen de cada antígeno, pero en general dosis muy altas inhiben la respuesta inmune. Las dosis muy altas de antígenos polisacarídicos pueden provocar tolerancia en las células B.
En algunos casos, la concentración alta de antígeno origina delección clonal de células específicas para dicho antígeno.
La administración subcutánea o intradérmica suele ser inmunogénica.
Grandes cantidades de antígeno por vía oral, venosa o como aerosol pueden provocar tolerancia inmunológica o una desviación de respuesta.
Competencia entre antígenos
La presencia de un antígeno determinado en una mezcla de antígenos puede provocar una gran disminución de la respuesta inmune a esos otros antígenos. El péptido más inmunodominante se une a casi todas las MHC disponibles, evitando la unión de otros péptidos; ello evita la activación de células T que reconocen esos otros péptidos.
Se trata de una retrorregulación negativa basada en supresión mediada por los anticuerpos de clase IgG. El efecto puede explicarse por:
al aumentar la concentración de anticuerpos se elimina más antígeno
al haber mayor concentración de anticuerpos libres, compiten con los receptores (mIg) de los linfocitos B para unirse al antígeno
La IgG se RII de la superficie de lasguniría por su porción Fc al receptor Fc células B vírgenes, y por uno de sus brazos Fab al antígeno, que a su vez estaría engarzado a una mIg de esa célula B.
El llamado "pecado antigénico original" es la tendencia a producir, durante la respuesta secundaria anticuerpos de la especificidad que fue predominante en la respuesta primaria, a pesar de que en la entrada secundaria y ulteriores del antígeno las variantes sean diferentes a la original.
Experimentalmente se ha visto que cuando se administra simultáneamente un antígeno y anticuerpos monoclonales IgM frente a dicho antígeno, se mejora la respuesta inmune. Las posibles explicaciones son:
desarrollo de una respuesta anti-idiotípica a la IgM monoclonal, que amplifica la respuesta
unión de complejos inmunes Ag-IgM monoclonal a los receptores para Fc de ciertas células presentadoras, mejoran su capacidad de engullir, procesar y presentar el antígeno.
El antígeno que forma parte del inmunocomplejo puede quedar entrecruzado por un brazo Fab de la mIg del linfocito B y por un brazo Fab de un Ac distinto que forma parte del inmunocomplejo, y que está unido a la célula B por el engarce de su porción Fc a un receptor para Fc.
Suele generan las dos señales para activar al linfocito al que presenta el péptido procesado.
La célula presentadora no es profesional, y carece del tipo de molécula que genera la señal coestimulatoria.
La capacidad de respuesta inmune depende del fondo genético de cada individuo. Se ha determinado la existencia de genes que condicionan o modulan la respuesta inmune. Algunos ligados al complejo MHC, otros residen fuera.
El que determinados haplotipos condicionen una mayor sensibilidad a determinado agente puede explicarse por dos tipos de mecanismos:
durante la selección intratímica determinado clon de linfocitos puede quedar deleccionado por su capacidad de reconocer auto-péptidos en el surco de MHC
unión más o menos buena de ciertos péptidos derivados del patógeno en el surco del juego particular de moléculas MHC del individuo.
Unos 10 genes que controlan la capacidad de respuesta global del organismo a antígenos complejos. Algunos afectan a la capacidad del macrófago para procesar antígeno y a su actividad microbicida.
La ausencia de cualquier gen determinante de alguna función esencial en el sistema inmune puede condicionar fenotipos patológicos.
Se debe a Niels Jerne quien obtuvo por ello el premio Nobel en 1984.
Cuando se administra a un animal grandes dosis de un antígeno.
Aunque el fenómeno de supresión es real, no hay apoyos experimentales serios como para defender la existencia de unos linfocitos supresores especializados.
La supresión puede deberse, en algunos casos, a linfocitos T clásicos
Existen indicios
Recientemente se ha visto un tipo de supresión mediatizada por linfocitos TC de fenotipo CD4+ , que pueden matar selectivamente células presentadoras de antígeno
REDES INMUNO-NEURO-ENDOCRINAS
Desde antiguo existían observaciones clínicas que indicaban que determinados factores psicosociales pueden influir en la susceptibilidad del individuo a enfermedades infecciosas o autoinmunes.
Actualmente existe evidencia de comunicación tridireccional entre sistema inmune, sistema nervioso y sistema endocrino.
Ratones sometidos a confinamiento diario, durante 1 hora, en una caja pequeña, son incapaces de recuperarse de la inoculación de una dosis de virus Sendai que en los ratones normales es subletal.
ratas sometidas a estrés de luz, de ruidos o a frecuentes manipulaciones producen menos concentraciones de anticuerpos cuando se les inocula eritrocitos de carnero.
Monos separados de sus familias o compañeros experimentan una disminución en las respuestas mitogénicas de sus linfocitos.
Las respuestas mitogénicas de los linfocitos también quedan mermadas en humanos en épocas de estrés (como por ejemplo, ante un examen).
El sistema nervioso central puede influir de varias formas sobre el sistema inmunitario:
el sistema simpático puede afectar directamente a ciertos linfocitos, o puede influir indirectamente sobre el tránsito linfocitario al regular el suministro de sangre a los órganos linfoides.
Ciertas hormonas pituitarias (como la GH, endorfinas y encefalinas) pueden actuar directamente sobre linfocitos y monocitos/macrófagos.
El sistema nervioso autónomo, especialmente el simpático, inerva a órganos linfoides primarios y secundarios:
Fibras adrenérgicas que terminan en el estroma de la médula ósea y en la corteza y médula del timo.
En el adulto, las fibras adrenérgicas inervan las áreas T de bazo y ganglios.
El sistema nervioso central (SNC) puede actuar sobre el sistema endocrino, que a su vez influye sobre el sistema inmune. A su vez, el sistema inmune puede influir sobre los otros dos sistemas:
Ante una situación de estrés el hipotálamo hace que la hipófisis anterior libere hormona adrenocorticotropa (ACTH), la cual actúa sobre la corteza de las cápsulas suprarrenales para que a su vez liberen glucocorticoides. Estos glucocorticoides tienen efectos de inmunosupresión
Bajo ciertas condiciones, los linfocitos y leucocitos mononucleares producen ACTH, pero no se sabe exactamente su significado funcional.
En animales de laboratorio se puede llegar a un condicionamiento respecto de la respuesta inmune.
En humanos igualmente existen datos que indican posibilidad de condicionamiento mental.
Una actitud mental adecuada puede suponer una ayuda
Introducción a la tolerancia.
La respuesta inmune especifica, tanto humoral como celular, está regulada tanto en su naturaleza como en su intensidad y duración por una serie de factores como son: por el antígeno, por anticuerpos, por inmunocomplejos, por la naturaleza de la célula presentadora, por citoquinas, por factores genéticos del hospedador, por redes idiotípicas, por regulación neuroendocrina.
Según la naturaleza del antígeno
Las bacterias extracelulares, los productos bacterianos, y en general los antígenos solubles suelen inducir principalmente una respuesta humoral. Ahora bien, los antígenos polisacarídicos y lipídicos, al no poder ser ligados al MHC, no son presentados a los linfocitos TH restringidos por el MHC propio por lo que no hay respuesta celular, sino que generan producción de IgM, sin memoria inmunológica ni maduración de la afinidad.
Las bacterias intracelulares provocan sobre todo respuesta celular. Cuando el antígeno es eliminado las células t y b vuelven en reposo, disminuyendo así la intensidad de respuesta del sistema inmune.
Según la Dosis
Las dosis óptimas inmunogénicas dependen de cada antígeno, pero en general dosis muy altas inhiben la respuesta inmune. Las dosis muy altas de antígenos polisacarídicos pueden provocar tolerancia en las células B y En algunos casos, la concentración alta de antígeno origina delecciónclonal de células específicas para dicho antígeno.
Según la vía de administración
La administración subcutánea o intradérmica suele ser inmunogénica. Pero grandes cantidades de antígeno por vía oral, venosa o como aerosol pueden provocar tolerancia inmunológica o una desviación de respuesta.
Competencia entre antígenos
La presencia de un antígeno determinado en una mezcla de antígenos puede provocar una gran disminución de la respuesta inmune a esos otros antígenos. Esto puede ocurrir incluso entre epitopos de una misma molécula antigénica.
Propiedades de la inducción de la tolerancia
La tolerancia es un estado adquirido ("aprendido"), no innato,
que se induce más fácilmente en linfocitos inmaduros,
que se induce cuando no hay señal coestimulatoria,
y que requiere que el antígeno persista para que dicho estado permanezca.
Los principales factores que afectan a la tolerancia experimentalmente inducida son el estado del antígeno, su dosis y vía de entrada, y el estado de los linfocitos.
1) Vía de entrada
Que mejor inducen tolerancia son las de administración oral y la intravenosa. La tolerancia oral puede que haya evolucionado para evitar reacciones contra proteínas ingeridas necesarias para la nutrición. La administración intravenosa tiene más probabilidades de inducir tolerancia que la subcutánea.
2) Estado del antígeno
Los antígenos solubles inducen mejor la tolerancia que los particulados.
3) Dosis del antígeno
Dosis muy altas o muy bajas del antígeno pueden inducir estado de tolerancia.
4) Susceptibilidad de las células T y B
Las células T se vuelven tolerantes pronto y se mantienen así durante más tiempo que las células B.
Los estudios sobre mecanismos de tolerancia han experimentado un impulso con la tecnología transgénica
Con las técnicas de Ingeniería Genética es posible "diseñar" ratones de laboratorio que portan genes previamente clonados bajo el control de promotores adecuados (ratones transgénicos). Esto permite estudiar de modo directo la autotolerancia, ya que el gen introducido se expresa en fases tempranas del desarrollo, y por lo tanto podemos comprobar el efecto de que el sistema inmune entre en contacto temprano con determinadas moléculas.
Cómo se logra el estado funcional:
Produce entre tolerancia central y tolerancia periférica:
Tolerancia central: la que ocurre en los órganos linfoides primarios con los linfocitos inmaduros. Este proceso debe de estar ocurriendo continuamente, ya que también lo está la producción de linfocitos T y B.
Pero esta tolerancia central no debe de ser la única, ya que es difícil imaginar que todos los posibles auto-antígenos lleguen al timo y a la médula ósea durante la maduración de los linfocitos T y B. Se habla entonces de que deben de existir también mecanismos de inducción de tolerancia periférica.
1) Tolerancia central en linfocitos T
El estado de diferenciación del timocito (linfocito inmaduro) es determinante para esta delección.
2) Tolerancia periférica (postímica) de linfocitos T
Algunas células T potencialmente autoagresivas logran escapar de la selección negativa del timo, por lo que el sistema inmune posee mecanismos para evitar su acción.
3) Tolerancia central de linfocitos B
Existe evidencia de que existe tolerancia central por delección clonal de linfocitos B inmaduros (mIgM+) durante su maduración en la médula ósea.
4) Tolerancia periférica de linfocitos B
Delección clonal de linfocitos B maduros en periferia.
Anergia clonal cuando los receptores del linfocito B tienen un alto grado de ocupación.
PARALISIS INMUNOLOGICA
La parálisis inmunológica ante dosis elevadas del antígeno, fue demostrada por primera vez en 1942, por FELTON describió que era posible inducir la pérdida específica, de reactividad a polisacáridos neumococcicos en ratones (parálisis de felton).
La parálisis inmunológica es específica y se ha demostrado que no se forman anticuerpos durante la misma. Esta clase de tolerancia se puede inducir con la administración de antígenos dotados de parecidas, pero no idéntica, especificidad sobre todo cuando difieren solo en grupos haptenicos.
La unión parabiotica de animales genéticamente, distintos suele poner punto y final, a un estado toxico en uno o en ambos, miembros de la unión.
En todo caso, si la disparidad genética entre los dos, no es grande es posible que se dé la tolerancia. Este tipo de tolerancia es muy similar a la parálisis producida por la parálisis de FELTON dependiendo de la persistencia de antígenos específicos, así , mismo la inyección repetidas por parálisis incompleta ,o incluso de fracciones subcelulares ,a ratones a llegado al desarrollo de adaptación negativa específica, aun en la vida adulta, la inducción de esta forma de adaptación negativa resulta fácil cuando la barrera de histocompatibilidad es relativamente leve pero cuando las diferencias de histocompatibilidad son grandes la adaptación se vuelve más difícil.
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