UNIVERSIDAD TECNOLÓGICA DE SANTIAGO
(UTESA)
Grupo: 04
Presentado por:
Joselina
Guerrero 1-11-1030
Alfred
Polanco 2-10-2516
Jefry
Nuñez 2-10-2116
Karina
Rodriguez 1-11-0561
Karla
ovalle 1-11-0490
Stephanie
Duran 1-11-0465
Jose Rafael 2-10-1328
Dorianny Salas 1-11-0306
Wirline flaurisco 2-101078
Andy
1-11-0771
Tema: Introducción al
sistema inmune,
Regulación y
tolerancia
Parálisis
inmunológicas, Citoquinas
Inmunología.
Introducción al sistema inmunitario
Sin los mecanismos de defensa del
cuerpo prácticamente se nos haría imposible sobre vivir, gracias a este
sistema de defensa nuestro cuerpo es capaz de distinguir los agentes patógenos
es decir lo propio de lo extraño.
Inmunidad: Conjunto de mecanismos de defensas de los animales frente gentes extraños.
Inmunología: Ciencia biológica que estudia todos los mecanismos fisiológicos de defensa
de integridad biológica del organismo.
Respuesta inmune: Actuación integrada de un gran número de mecanismos heterogéneos de
defensas contra sustancias y agentes
Desarrollo
histórico de la inmunidad.
La inmunología es una ciencia autónoma, sus orígenes han estado ligados a
microbiología, su objeto consiste en el estudio de las respuestas de defensas
que han desarrollado los animales frente a la invasión por microorganismos o
partículas extrañas.
Desarrollo histórico de la inmunológica
La inmunología es una ciencia autónoma y madura, pero sus orígenes han
estado ligados a la microbiología. Su objetivo consiste en el estudio de las
respuestas de defensa que han desarrollado los animales frente a la invasión
por microorganismo o partículas extraños.
Aunque su interés se ha dirigido especialmente sobre aquellos
mecanismo altamente evolucionados e integrados, dotados de especificidad y de
memoria, frente a agentes reconocidos por el cuerpo como propios, así como de
su neutralización y degradación.
La inmunología presenta un prolongado periodo pre-científico de
observaciones y aproximaciones meramente empíricos.
La resistencia a ulteriores ataques de una enfermedad infecciosa fue
recogida en escrituras antiguas por el historiador griego tucidides (464-404
a.c.) narra que una epidemia durante la guerra del Peloponeso, los enfermos
eran atendidos solo por aquellos que sobrevivían a la enfermedad, en la
seguridad de que estos no volvían a ser contagiado.
El primer descubrimiento a la inmunización con criterios racionales
fue realizado por el medico inglés Edward jenner (1749-1823) tras de que las
vaqueras que habían adquirido la viruela vacunal por la grave y deformante
viruela humana.
En mayo de 1796 inoculo a un niño fluido procedente de las pústulas
vacúnales de sarad nelmes, semanas después el niño fue inyectado con pus de una
pústula de un enfermo de viruela, comprobando que no quedaba afectado por la
enfermedad.
Este publico sus resultados, pronosticando que la aplicación de su método
podría llegar a erradicar la viruela.
El primer abordaje plenamente científico de problemas inmunológicos se
debió, a Louis Pasteur. Este observo en 1880 que la inoculación de gallinas de
cultivos viejos, poco virulentos, las protegían de contraerla enfermedad cuando
posteriormente eran inyectadas con cultivos normales virulentos. De esta
forma se obtuvo la primera vacuna a base de microorganismos atenuados.
Pero el 2 de junio de 1881, cuando ante un gentío expectante se pudo
comprobar la muerte del grupo control de ovejas y vacas no inoculadas frente a
la supervivencia de los animales vacunados.
Realizo la primaria vacunación antirrábica en humanos el 6 de julio de
1885, sobre el niño Joseph meister, que había sido mordido gravemente por un
perro rabioso. A este caso siguieron otros muchos, lo que valió a Pasteur,
reconocimiento universal y supuso el apoyo definitivo a su método de
inmunización.
Estos logros llevaron a la creación del INSTITUTO PASTEUR.
El ruso llya llich mechnikov ya integrado en el instituto Pasteur propuso
la idea de que los fagocitos constituyo el núcleo de la teoría de la inmunidad
celular, de modo que los fagocitos se consideraba como la base principal del sistema
de defensa inmune del organismo.
La escuela alemana de koch hacia hincapié en la importancia de los
mecanismos humorales (teoría de la inmunidad humoral). Emil von behring y
shibasaburo kitasato, observaron que el cuerpo produce ‘’antitoxinas’’ que
neutralizan las toxinas de forma especifica y evidenciaron que el suero que
contiene antitoxinas es capaz de proteger a animales a una dosis letal de la
toxina.
Ehrlich produce una obra científica, en la que va ahondando en la
comprensión de la inmunidad humoral. En 1900 da a luz su ‘’teoría de las
cadenas laterales’’, en la que formula una explicación de la formación y
especificidad de los anticuerpos, estableciendo una base química para la
interacción de estos con los antígenos.
R.kraus visualiza por primera vez, en 1897, una reacción
antígeno-anticuerpo, al observar el enturbamiento de un filtrado
bacteriano al mezclarlo con un suero inmune especifico (antisuero). se
creyó que el suero posee distintas actividades inmunes humorales , ej:
antitoxina (neutralización de toxinas), precipitina (precipitación de toxinas),
aglutinina (aglutinación de bacterias) y bacteriolisima (lisis de
bacterias). Todas esas actividades se debían a un único tipo de entidad,
que fue bautizado como anticuerpo.
La inmunoquimica, con los trabajos de Karl landsteiner, su primera
contribución de importancia había sido la descripción mediante reacciones de
aglutinación, del sistema de antígenos naturales (ABC0) de los eritrocitos
humanos (1991-1902), completada (en colaboración con von durgen y
hirzfeld), con las subdivisiones del grupo A Y el estudio de su
transmisión hereditaria.
Landsteiner estudio sistemáticamente las
características de inmunogenicidad y especifidad de reacción de antígenos con anticuerpos,
valiéndose de la modificación química de antígenos, denominado haptenos
a aquellos grupos que por si mismos no desencadenan formación de anticuerpos,
pero si lo hacen tras ser conjugados a proteínas portadoras.
La Inmunogenética. Nace cuando bernstein
describe en 1921 el modelo de transmisión hereditaria de los cuatro grupos
sanguíneos principales, basándose en el análisis estadístico de sus
proporciones relativas, y con landsteiner y levene (1927) de los nuevos
sistemas MN y P.
Otras de las grandes controversias de los primeros
tiempos de la inmunología se referían al tipo de mecanismos postulados
para explicar la especifidad en la reacción antígeno-anticuerpo. Se propusieron
dos tipos teorías: la selectiva y la instructiva. La primera formulación de
tipo instructivo se debió a paúl ehrlich (teoría de las cadenas laterales):
suponía que las células inmunes expresan en su superficie gran variedad e
cadenas laterales preformadas; la unión de un agente patógeno determinado
con una cadena lateral adecuada seria análoga a la complementariedad
entre una llave y su cerradura. Esta teoría supone que la selectividad de
la cadena lateral está determinada previamente a la exposición al antígeno, que
solo actúa seleccionando la producción y liberación de la cadena adecuada.
El antígeno juega un papel un papel central a la hora
de determinar la especificidad del anticuerpo correspondiente, se sugería que
el antígeno serviría como un molde alrededor del cual se plegaria la molécula
del anticuerpo, que de esta forma adquiriría su especificidad.
La teoría de la selección clonal por el australiano
macfarlane burnet esta argumentada que cada linfocito B, previamente al
contacto con el antígeno, sintetiza un único tipo de anticuerpo, especifico
para cada antígeno determinante antigénico, de modo que la unión del antígeno
causa proliferación clonal del linfocito B, con la consecuente síntesis
incrementada de anticuerpos específicos. Entre los hitos recientes de que hay
que citar la técnica de producción de anticuerpos monoclonales a partir de
hibridomas, desarrollada por cesar milstein y georges kohler en 1975, y que
presenta una enorme gama de aplicaciones en biomedicina, o el desentrañamiento
de los fenómenos de reorganización genética responsables de la expresión de los
genes fr inmunoglobulinas, por susumi tonegawa.
El sistema inmunitario consta de varias "líneas de defensa"
principales: Inmunidad innata línea de defensa que permite controlar a mayor
parte de los agentes patógenos. Inmunidad adquirida suministra una respuesta
específica frente a cada agente infeccioso. Posee memoria inmunológica
específica una serie de barreras naturales una protección biológica
por medio de la microflora
VISIÓN GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIO
Barreras anatomías y físicas
1. Las barreras anatómicas (superficies corporales)
La parte externa de la epidermis está compuesta de varias capas de
células muertas, recubiertas de las proteínas queratina, resistentes al agua.
Dicha capa se renueva cada 15-30dias- la dermis subyacentes contiene tejido
conectivo con vasos sanguíneos, glándulas sebáceas y sudoríparas y folículos
pilosos.
2. Función de PH
Estomago pH bajo, en la piel y la vagina ligeramente acido.
3. Función de la temperatura
Muchas especies no son susceptibles a ciertos microorganismos sencillamente
porque su temperatura corporal inhibe el crecimiento de estos.
4. Sustancias antimicrobianas del organismo.
La lisozina
Beta-lisina
Espermina
5. Secuestro de hierro
En la sangre el Fe está unido a la trasnferina. Sin embargo algunos
patógenos han evolucionado mecanismos para obtener Fe a partir de algunas de
estas proteínas; se trata de un tipo de moléculas llamadas sideroforos, que
pueden captar hierro Fe a partir de la trasnferina.
Protección de la
microbiota normal
La microbiota normal del organismo evita la colonización del hospedador por
microorganismos exógenos.
En la piel existen dos tipos principales de
"hábitat":
la superficie de la piel
Las glándulas; sudoríparas y sebáceas
La boca posee una población heterogénea de bacterias.
son importantes los representantes orales del
género Estreptococos salivaris , S.mitis y S.
mutans
El intestino grueso posee una abundantísima flora microbiana,
con una concentración del orden de 1010 bacterias/ml.
Sistema inmunitario (propiamente dicho)
Sistema de inmunidad innata, natural o inespecífica
Si el microorganismo o partícula extraños logran atravesar la piel y los
epitelios, se pone en marcha el sistema de inmunidad natural.
1. Células:
Fagocitos
En la sangre los PMN neutrófilos y los monocitos.
En los tejidos: los macrófagos, que se diferencian a partir de los
monocitos.
Células asesinas naturales (células NK):
son leucocitos que se activan por interferones inducidos en respuesta a
virus.
2. Factores solubles:
Proteínas
de fase aguda
aumentan su concentración rápidamente unas 100 veces ante una infección
Sistema
del complemento
se trata de un conjunto de unas 20 proteínas del suero que interaccionan
entre sí
3. Funcionamiento
del sistema de inmunidad natural
Endocitosis
La endocitosis es la ingestión de material soluble del fluido extracelular
por medio de invaginación de pequeñas vesículas endocíticas. La endocitosis
puede ocurrir de dos maneras distintas:
A) Pinocitosis: La internalización de las macromoléculas ocurre por invaginación inespecífica de la membrana plasmática
B) Endocitosis mediada por receptor: Las macromoléculas son selectivamente internalizadas debido a su unión a un
receptor específico de la membrana
Fagocitosis
La fagocitosis es la unión del microorganismo a la superficie de una célula
fagocítica especializada por algún mecanismo inespecífico, de tipo primitivo.
La fusión de los gránulos de los fagocitos origina la destrucción del
microbio en unos pocos minutos.
La destrucción del microorganismo en los lisosomas secundarios de los
fagocitos se produce por tres tipos de mecanismos:
Mecanismos dependientes de oxígeno
Mecanismos independientes de oxígeno
Mecanismos dependientes de óxido
nítrico
Activación
del complemento por la ruta alternativa:
El complemento se activa por dos rutas diferentes: la ruta clásica y la ruta alternativa Ambas rutas consisten
en un sistema de activación enzimática en cascada, que sigue la lógica de
que el producto de una reacción es a su vez una enzima para la siguiente
reacción, produciéndose una respuesta rápida y amplificada del estímulo
inicial.
Funciones biológicas del complemento activado por la ruta alternativa:
a) la lisis celular por el
CAM.
b) estimulan la tasa
respiratoria de los PMN neutrófilos.
Lo cual supone la liberación de una variedad de sustancias.
I. Histamina
II. Heparina
III. factores
quimiotácticos
Reacción de inflamación aguda:
Es una reacción ante la entrada de un microorganismo a un tejido, con síntomas
de dolor enrojecimiento, hinchazón y sensación de calor, con un edema.
Los péptidos C3a y C5a, junto con los factores quimiotácticos, atraen hacia
el tejido afectado a los PMN que están circulando por la sangre, que atraviesan
los capilares ayudados por el efecto de vasodilatación de la histamina.
La vasodilatación y el incremento en la permeabilidad capilar facilitan la
entrada al tejido dañado de las enzimas del sistema de coagulación sanguínea.
Una vez ocurrida la respuesta de inflamación aguda, y eliminado el
microorganismo por los fagocitos, tiene lugar la reparación del tejido dañado y
la regeneración con tejido nuevo.
Otros
mecanismos de inmunidad inespecífica
A) Mecanismos humorales:
Proteínas de fase aguda. Estas proteínas incrementan su concentración
espectacularmente cuando se produce una infección.
Interferones. Los interferones modulan, además la función de las células
NK.
B) Mecanismos celulares: dependen de células que destruyen "desde fuera" (no por
fagocitosis) células NK (asesinas naturales) poseen gránulos citoplásmicos. Su
papel es reconocer células tumorales o infectadas con virus.
Una perforina, proteína que se ensambla en la superficie de la
célula enferma y origina un canal parecido al de CAM, provocando la lisis.
El sistema de inmunidad adaptativa o específica
Algunos microorganismos no desencadenan activación del complemento por
la ruta alternativa, y no pueden ser lisados porque no llegan a quedar
opsonizados por la proteína C3b. Para poder enfrentarse con estos "invasores",
la evolución ha desarrollado, una barrera defensiva adicional que funcionan
como "adaptadores flexibles", por un lado se unen a los fagocitos, y
por el otro se unen al microorganismo.
Este tipo de adaptadores son los anticuerpos.
En la inmunidad específica se dan dos tipos de respuesta:
Inmunidad específica humoral
Inmunidad específica celular
Los anticuerpos son los mediadores de la inmunidad específica humoral.
La unión entre el antígeno (Ag) y el anticuerpo específico (Ac) provoca:
activación del complemento por la ruta clásica
opsonización
neutralización directa
Los Ac están producidos por las células plasmáticas, diferenciadas a
partir de los linfocitos B.
Cada tipo de Ac está preformado antes de entrar en contacto por
primera vez con el Ag.
Tras su primer contacto cada linfocito B se multiplica y diferencia
hasta dar un clon de células plasmáticas, que fabrican y excretan grandes
cantidades del Ac específico para el que estaba programado el linfocito
original.
La respuesta de formación de Ac provocada tras el primer contacto de cada
Ag con el linfocito B se llama respuesta primaria. Este primer contacto
confiere al individuo una memoria inmunológica. En la respuesta secundaria
la formación de Ac es más rápida y más intensa. aparte del clon de células
plasmáticas, se generó en paralelo otro clon de células B de memoria.
Estos linfocitos cebados de memoria necesitan menos divisiones
celulares antes de poder diferenciarse a su vez en células plasmáticas
productoras de Ac.
La memoria inmunológica es específica para cada antígeno. El
cuerpo desarrolla ontogenéticamente un sistema para distinguir lo propio y
evitar reaccionar contra él.
La inmunidad celular es la otra rama
de la inmunidad específica
que está mediatizado por linfocitos T
Los linfocitos T reconocen al Ag extraño siempre que esté
situado sobre la superficie de células del propio organismo hospedador.
Pero no pueden reconocer al Ag por sí solo, sino que éste ha de estar en
combinación con una molécula marcadora de la superficie celular.
Las moléculas marcadoras de superficie pertenecen al
llamado sistema principal de histocompatibilidad
Funcionalmente, existen dos tipos de linfocitos T:
linfocitos T citototóxicos o matadores (TC)
|
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linfocitos T colaboradores o coadyuvantes ("helper")
(TH)
|
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Los linfocitos T citotóxicos son los principales efectores de
la inmunidad específica celular. Cada clon de TC está programado
para fabricar un solo tipo de receptor, y reconoce la combinación de un
determinado Ag junto con una molécula MHC de clase I, situados sobre la
superficie de la célula diana enferma.
Los linfocitos T colaboradores no tienen actividad matadora,
sino que ocupan un papel central en el sistema inmune, activando a otras
células: macrófagos, linfocitos TC y B.Los linfocitos TH juegan
un papel importante en la activación y expansión clonal de los linfocitos B
para producir anticuerpos, y de los linfocitos T citotóxicos.
La inmunidad innata y la adquirida no se dan independientes una de la
otra, sino que interactúan estrechamente entre sí en toda respuesta inmune.
CITOQUININAS
Las citoquinas (o citocinas) son un grupo de proteínas de bajo peso
molecular que actúan mediando interacciones complejas entre células de
linfoides, células inflamatorias y células hematopoyéticas.
Sus funciones son muy variadas, pero se pueden clasificar en unas pocas
categorías:
En el pasado reciente hubo un cierto galimatías con la cuestión de su
denominación. Así, muchas de las primeras citoquinas se descubrieron como señalizadoras
entre leucocitos, por lo que se denominaron interleuquinas; otras eran
secretadas por monocitos/macrófagos, por lo que se llamaron monoquinas.
Las citoquinas son un grupo de proteínas secretadas de bajo peso
molecular, producidas durante las respuestas inmunes natural y específica. Se
unen a receptores específicos de la membrana de las células donde van a
ejercer su función, iniciando una cascada de transducción intracelular de
señal que altera el patrón de expresión génica, de modo que esas células
diana producen una determinada respuesta biológica.
-
pleiotropía
-
redundancia
-
sinergismo
-
antagonismo
- de tipo autocrino
- de tipo paracrino
- tipo endocrino.
Las citoquinas "controlan" el sistema inmune de varias maneras,
que podemos agrupar de la siguiente manera:
Las citoquinas son proteínas o glucoproteínas de menos de 30 kDa. Muchas
de ellas pertenecen a la llamada familia de las hematopoyetinas, y tienen
estructuras terciarias parecidas: una configuración a base de un conjunto de
cuatro hélices, con poca estructura en lámina.
Generalmente actúan como mensajeros intercelulares que suelen intervenir
en la maduración y amplificación de la respuesta inmune, provocando múltiples
actividades biológicas una vez que se unen a los receptores específicos de
las células diana adecuadas.
Aunque existen muchos tipos de células productoras citoquinas (ya hemos
ido viendo unas cuantas en los temas anteriores), los más importantes son los
linfocitos TH y los macrófagos, ya que sus citoquinas son
esenciales para que se produzca la respuesta inmune una vez que se activan
las células T y B por el contacto con las correspondientes células
presentadoras de antígeno.
Principales tipos de respuesta mediatizados por
la acción de las citoquinas:
1. activación de los
mecanismos de inmunidad natural:
a. activación de los
macrófagos y otros fagocitos
b. activación de las
células NK
c. activación de los
eosinófilos
d. inducción de las
proteínas de fase aguda en el hígado
2. Activación y
proliferación de células B, hasta su diferenciación a células plasmáticas
secretoras de anticuerpos.
3. Intervención en la
respuesta celular específica.
4. Intervención en la
reacción de inflamación, tanto aguda como crónica.
5. Control de los procesos
hematopoyéticos de la médula ósea.
6. Inducción de la curación
de las heridas.
Acciones de modo específico
Hay diversos tipos de receptores de membrana para citoquinas, pero se
pueden agrupar en cinco familias:
La mayor parte de los receptores de citoquinas del sistema inmune
pertenecen a la familia de clase I. Todos sus miembros tienen en común poseer
una proteína anclada a membrana, con un dominio extracelular en el que hay al
menos un motivo característico llamado CCCC (cuatro cisteínas cercanas en
posiciones equivalentes) y el llamado motivo WSXWS. Tras su porción
transmembrana se encuentra una larga cola citoplásmica con ciertas tirosinas
susceptibles de fosforilación.
La subunidad transductora de señal se necesita para formar el receptor de
alta afinidad, y para transducir la señal al interior. Ello se logra porque
tras la unión, se fosforilan ciertas tirosinas de la larga cola citoplásmica
de la cadena transductora de señal.
Redundancia: por
separado, las tres citoquinas citadas, al tener sendos , provocan los
mismosbreceptores que tienen el mismo tipo de cadena efectos biológicos:
proliferación de eosinófilos y desgranulación de basófilos.
Antagonismo: las
tres citoquinas compiten entre sí por la unión de un número específicas
de cadaa con las blimitado de cadenas receptor.
La subfamilia de receptores a la que pertenece el receptor de IL-2 (el
llamado IL2-R) consta de tres subunidades:
Recientemente se han producido avances importantes en el desentrañamiento
de la ruta que conduce desde la unión de la citoquina con el receptor de la
célula diana hasta la activación de la transcripción de los genes cuyos
productos son responsables de los efectos de dichas citoquinas. He aquí un
modelo general que se puede aplicar a muchos receptores de las clases I y II:
1. La citoquina provoca la
dimerización de las dos subunidades del receptor ,lo que coloca cercanas a
sus respectivas colas citoplásmicas.
2. Una serie de
proteín-quinasas de la familia de JAK se unen a las colas agrupadas de las
subunidades del receptor, con lo que se esas quinasas se activan.
3. Las JAK se
autofosforilan.
4. Las JAK fosforilan a su
vez determinadas tirosinas de las colas del receptor.
5. Entonces proteínas de
otra familia, llamada STAT se unen a algunas de las tirosinas fosforiladas de
las colas del receptor, quedando cerca de las JAK.
6. Las JAK fosforilan a las
STAT unidas a las colas del receptor.
7. Al quedar fosforiladas,
las STAT pierden su afinidad por las colas del receptor, y en cambio tienden
a formar dímeros entre sí.
La actividad biológica de las citoquinas está regulada fisiológicamente
por dos tipos de antagonistas:
Los inhibidores de citoquinas suelen ser versiones
solubles de los respectivos receptores , la rotura enzimática de la porción
extracelular libera un fragmento soluble que retiene su capacidad de unirse a
la citoquina.
Algunos virus han evolucionado (como parte de sus mecanismos de evasión
del sistema defensivo del hospedador) para producir proteínas que se unen e
inactivan a las citoquinas.
Las células TH . Sonb y TNF-g1 producen IL-2, IFN- responsables de funciones de inmunidad, destinadas
a responder a parásitos intracelulares. Las células TH2 producen
IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. Actúan como colaboradoras en la activación de las
células B, y son más apropiadas para responder a bacterias extracelulares y a
helmintos. También están implicadas en reacciones alérgicas En los años
recientes está cada vez más claro que el resultado de la respuesta inmune
depende en buena medida de los niveles relativos de células TH1 y
TH2 en una respuesta a patógenos intracelulares existe un aumento
de citoquinas de TH1, mientras que en respuestas alérgicas y ante
helmintos es superior el nivel de las de TH2.
Un punto importante en todo esto es la existencia de
una regulación cruzada entre TH1 y TH2.
Este fenómeno de regulación negativa cruzada explica las ya antiguas
observaciones de que existe una relación inversa entre la producción de
anticuerpos y la hipersensibilidad de tipo retardado.
Por otro lado, los macrófagos se ven inhibidos por IL-4 e IL-10
secretadas por los TH2 (de nuevo una manifestación de la
inhibición cruzada entre la rama especializada en la respuesta humoral y la
centrada en la respuesta celular ante parásitos intracelulares).
Otro aspecto que va quedando claro igualmente es que la predominancia de
una u otra de las dos subpoblaciones de linfocitos TH depende
a su vez del microambiente de citoquinas en que ocurriera la activación y
maduración inicial a partir de linfocitos en reposo.
REGULACION Y TOLERANCIA
La respuesta inmune específica, tanto humoral como celular, está regulada
tanto en su naturaleza como en su intensidad y duración por una serie de
factores:
por el antígeno
por anticuerpos
por inmunocomplejos
por la naturaleza de la célula presentadora
por citoquinas
por factores genéticos del hospedador
por redes idiotípicas
por regulación neuroendocrina
Las bacterias extracelulares, los productos bacterianos, y en general
los antígenos solubles suelen inducir principalmente una respuesta humoral.
Los patógenos intracelulares provocan sobre todo respuesta celular.
Cuando el antígeno es eliminado, las células T y B vuelven a reposo, por
lo que el sistema inmune va disminuyendo la intensidad de su respuesta.
Las dosis óptimas inmunogénicas dependen de cada antígeno, pero en
general dosis muy altas inhiben la respuesta inmune. Las dosis muy altas de
antígenos polisacarídicos pueden provocar tolerancia en las células B.
En algunos casos, la concentración alta de antígeno origina delección
clonal de células específicas para dicho antígeno.
La administración subcutánea o intradérmica suele ser inmunogénica.
Grandes cantidades de antígeno por vía oral, venosa o como aerosol
pueden provocar tolerancia inmunológica o una desviación de respuesta.
Competencia entre antígenos
La presencia de un antígeno determinado en una mezcla de antígenos puede
provocar una gran disminución de la respuesta inmune a esos otros antígenos.
El péptido más inmunodominante se une a casi todas las MHC disponibles,
evitando la unión de otros péptidos; ello evita la activación de células T
que reconocen esos otros péptidos.
Se trata de una retrorregulación negativa basada en supresión mediada por
los anticuerpos de clase IgG. El efecto puede explicarse por:
al aumentar la concentración de anticuerpos se elimina más antígeno
al haber mayor concentración de anticuerpos libres, compiten con los
receptores (mIg) de los linfocitos B para unirse al antígeno
La IgG se RII de la superficie de lasguniría por
su porción Fc al receptor Fc células B vírgenes, y por uno de sus brazos Fab
al antígeno, que a su vez estaría engarzado a una mIg de esa célula B.
El llamado "pecado antigénico original" es la tendencia a
producir, durante la respuesta secundaria anticuerpos de la especificidad que
fue predominante en la respuesta primaria, a pesar de que en la entrada
secundaria y ulteriores del antígeno las variantes sean diferentes a la
original.
Experimentalmente se ha visto que cuando se administra simultáneamente un
antígeno y anticuerpos monoclonales IgM frente a dicho antígeno, se mejora la
respuesta inmune. Las posibles explicaciones son:
desarrollo de una respuesta anti-idiotípica a la IgM monoclonal, que
amplifica la respuesta
unión de complejos inmunes Ag-IgM monoclonal a los receptores para Fc
de ciertas células presentadoras, mejoran su capacidad de engullir, procesar
y presentar el antígeno.
El antígeno que forma parte del inmunocomplejo puede quedar entrecruzado
por un brazo Fab de la mIg del linfocito B y por un brazo Fab de un Ac
distinto que forma parte del inmunocomplejo, y que está unido a la célula B
por el engarce de su porción Fc a un receptor para Fc.
Suele generan las dos señales para activar al
linfocito al que presenta el péptido procesado.
La célula presentadora no es profesional, y carece
del tipo de molécula que genera la señal coestimulatoria.
La capacidad de respuesta inmune depende del fondo genético de cada
individuo. Se ha determinado la existencia de genes que condicionan o
modulan la respuesta inmune. Algunos ligados al complejo MHC, otros residen
fuera.
El que determinados haplotipos condicionen una mayor sensibilidad a
determinado agente puede explicarse por dos tipos de mecanismos:
durante la selección intratímica determinado clon de linfocitos puede quedar deleccionado por su
capacidad de reconocer auto-péptidos en el surco de MHC
unión más o menos buena de ciertos péptidos derivados del patógeno en
el surco del juego particular de moléculas MHC del individuo.
Unos 10 genes que controlan la capacidad de respuesta global del
organismo a antígenos complejos. Algunos afectan a la capacidad del macrófago
para procesar antígeno y a su actividad microbicida.
La ausencia de cualquier gen determinante de alguna función esencial en
el sistema inmune puede condicionar fenotipos patológicos.
Se debe a Niels Jerne quien obtuvo por ello el premio Nobel en
1984.
Cuando se administra a un animal grandes dosis de un antígeno.
Aunque el fenómeno de supresión es real, no hay apoyos experimentales
serios como para defender la existencia de unos linfocitos supresores
especializados.
La supresión puede deberse, en algunos casos, a linfocitos T clásicos
Existen indicios
Recientemente se ha visto un tipo de supresión mediatizada por
linfocitos TC de fenotipo CD4+ , que pueden
matar selectivamente células presentadoras de antígeno
REDES
INMUNO-NEURO-ENDOCRINAS
Desde antiguo existían observaciones clínicas que indicaban que determinados
factores psicosociales pueden influir en la susceptibilidad del individuo a
enfermedades infecciosas o autoinmunes.
Actualmente existe evidencia de comunicación tridireccional entre sistema
inmune, sistema nervioso y sistema endocrino.
Ratones
sometidos a confinamiento diario, durante 1 hora, en una caja pequeña, son
incapaces de recuperarse de la inoculación de una dosis de virus Sendai que
en los ratones normales es subletal.
ratas
sometidas a estrés de luz, de ruidos o a frecuentes manipulaciones producen
menos concentraciones de anticuerpos cuando se les inocula eritrocitos de
carnero.
Monos
separados de sus familias o compañeros experimentan una disminución en las
respuestas mitogénicas de sus linfocitos.
Las
respuestas mitogénicas de los linfocitos también quedan mermadas en humanos
en épocas de estrés (como por ejemplo, ante un examen).
El sistema nervioso central puede influir de varias
formas sobre el sistema inmunitario:
el sistema simpático puede afectar directamente a ciertos linfocitos, o
puede influir indirectamente sobre el tránsito linfocitario al regular el
suministro de sangre a los órganos linfoides.
Ciertas hormonas pituitarias (como la GH, endorfinas y encefalinas)
pueden actuar directamente sobre linfocitos y monocitos/macrófagos.
El sistema nervioso autónomo, especialmente el
simpático, inerva a órganos linfoides primarios y secundarios:
Fibras adrenérgicas que terminan en el estroma de la médula ósea y en la
corteza y médula del timo.
En el adulto, las fibras adrenérgicas inervan las áreas T de bazo y
ganglios.
El sistema nervioso central (SNC) puede actuar sobre
el sistema endocrino, que a su vez influye sobre el sistema inmune. A su vez,
el sistema inmune puede influir sobre los otros dos sistemas:
Ante una situación de estrés el hipotálamo hace que la hipófisis anterior
libere hormona adrenocorticotropa (ACTH), la cual actúa sobre la corteza de
las cápsulas suprarrenales para que a su vez liberen glucocorticoides. Estos
glucocorticoides tienen efectos de inmunosupresión
Bajo ciertas condiciones, los linfocitos y leucocitos mononucleares
producen ACTH, pero no se sabe exactamente su significado funcional.
En animales de laboratorio se puede llegar a un condicionamiento respecto
de la respuesta inmune.
En humanos igualmente existen datos que indican posibilidad de
condicionamiento mental.
Una actitud mental adecuada puede suponer una ayuda
Introducción
a la tolerancia.
La respuesta inmune especifica, tanto humoral como celular,
está regulada tanto en su naturaleza como en su intensidad y duración por una
serie de factores como son: por el antígeno, por anticuerpos, por
inmunocomplejos, por la naturaleza de la célula presentadora, por citoquinas,
por factores genéticos del hospedador, por redes idiotípicas, por regulación
neuroendocrina.
Según
la naturaleza del antígeno
Las bacterias extracelulares, los productos bacterianos, y
en general los antígenos solubles suelen inducir principalmente una respuesta
humoral. Ahora bien, los antígenos polisacarídicos y lipídicos, al no poder
ser ligados al MHC, no son presentados a los linfocitos TH restringidos por
el MHC propio por lo que no hay respuesta celular, sino que generan
producción de IgM, sin memoria inmunológica ni maduración de la afinidad.
Las bacterias intracelulares provocan sobre todo respuesta
celular. Cuando el antígeno es eliminado las células t y b vuelven en reposo,
disminuyendo así la intensidad de respuesta del sistema inmune.
Según
la Dosis
Las dosis óptimas inmunogénicas dependen de cada antígeno,
pero en general dosis muy altas inhiben la respuesta inmune. Las dosis muy
altas de antígenos polisacarídicos pueden provocar tolerancia en las células
B y En algunos casos, la concentración alta de antígeno origina
delecciónclonal de células específicas para dicho antígeno.
Según
la vía de administración
La administración subcutánea o intradérmica suele ser
inmunogénica. Pero grandes cantidades de antígeno por vía oral, venosa o como
aerosol pueden provocar tolerancia inmunológica o una desviación de
respuesta.
Competencia
entre antígenos
La presencia de un antígeno determinado en una mezcla de
antígenos puede provocar una gran disminución de la respuesta inmune a esos
otros antígenos. Esto puede ocurrir incluso entre epitopos de una misma
molécula antigénica.
Propiedades de la inducción de la tolerancia
La
tolerancia es un estado adquirido ("aprendido"), no innato,
que se
induce más fácilmente en linfocitos inmaduros,
que se
induce cuando no hay señal coestimulatoria,
y que
requiere que el antígeno persista para que dicho estado permanezca.
Los principales factores que afectan a la tolerancia experimentalmente
inducida son el estado del antígeno, su dosis y vía de entrada, y el estado
de los linfocitos.
1) Vía de entrada
Que mejor inducen tolerancia son las de administración oral y la
intravenosa. La tolerancia oral puede que haya evolucionado para
evitar reacciones contra proteínas ingeridas necesarias para la nutrición.
La administración intravenosa tiene más probabilidades de inducir
tolerancia que la subcutánea.
2) Estado del antígeno
Los antígenos solubles inducen mejor la tolerancia que los particulados.
3) Dosis del antígeno
Dosis muy altas o muy bajas del antígeno pueden inducir estado de
tolerancia.
4) Susceptibilidad de las células T y B
Las células T se vuelven tolerantes pronto y se mantienen así durante
más tiempo que las células B.
Los estudios sobre mecanismos
de tolerancia han experimentado un impulso con la tecnología transgénica
Con las técnicas de Ingeniería Genética es posible "diseñar"
ratones de laboratorio que portan genes previamente clonados bajo el control
de promotores adecuados (ratones transgénicos). Esto permite estudiar de modo
directo la autotolerancia, ya que el gen introducido se expresa en fases
tempranas del desarrollo, y por lo tanto podemos comprobar el efecto de que
el sistema inmune entre en contacto temprano con determinadas moléculas.
Cómo se logra el estado funcional:
Produce entre tolerancia central y tolerancia periférica:
Tolerancia central: la que ocurre en los órganos linfoides primarios con los linfocitos
inmaduros. Este proceso debe de estar ocurriendo continuamente, ya que
también lo está la producción de linfocitos T y B.
Pero esta tolerancia central no debe de ser la única, ya que es
difícil imaginar que todos los posibles auto-antígenos lleguen al timo y a la
médula ósea durante la maduración de los linfocitos T y B. Se habla entonces
de que deben de existir también mecanismos de inducción de tolerancia
periférica.
1) Tolerancia central en linfocitos T
El estado de diferenciación del timocito (linfocito inmaduro) es
determinante para esta delección.
2) Tolerancia periférica (postímica) de
linfocitos T
Algunas células T potencialmente autoagresivas logran escapar de la
selección negativa del timo, por lo que el sistema inmune posee mecanismos
para evitar su acción.
3) Tolerancia central de linfocitos B
Existe evidencia de que existe tolerancia central por delección clonal de
linfocitos B inmaduros (mIgM+) durante su maduración en la médula
ósea.
4) Tolerancia periférica de linfocitos B
Delección clonal de linfocitos B maduros en periferia.
Anergia clonal cuando los receptores del linfocito B tienen un alto
grado de ocupación.
PARALISIS INMUNOLOGICA
La parálisis inmunológica ante dosis elevadas del antígeno, fue
demostrada por primera vez en 1942, por FELTON describió que era
posible inducir la pérdida específica, de reactividad a polisacáridos
neumococcicos en ratones (parálisis de felton).
La parálisis inmunológica es específica y se ha demostrado que no se
forman anticuerpos durante la misma. Esta clase de tolerancia se puede
inducir con la administración de antígenos dotados de parecidas, pero
no idéntica, especificidad sobre todo cuando difieren solo en grupos
haptenicos.
La unión parabiotica de animales genéticamente, distintos suele poner
punto y final, a un estado toxico en uno o en ambos, miembros de la unión.
En todo caso, si la disparidad genética entre los dos, no es grande es
posible que se dé la tolerancia. Este tipo de tolerancia es muy similar a la
parálisis producida por la parálisis de FELTON dependiendo de la persistencia
de antígenos específicos, así , mismo la inyección repetidas por parálisis
incompleta ,o incluso de fracciones subcelulares ,a ratones a llegado al
desarrollo de adaptación negativa específica, aun en la vida adulta, la
inducción de esta forma de adaptación negativa resulta fácil cuando la
barrera de histocompatibilidad es relativamente leve pero cuando las diferencias
de histocompatibilidad son grandes la adaptación se vuelve más difícil.
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